[发明专利]维拉佐酮中间体5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成方法

说明书

本发明涉及维拉佐酮中间体5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯合成方法，以6‑硝基香豆素为起始原料原料，经加成、开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤，得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯。本发明合成路线简单，目标产物收率较高，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD)，与现有临床抗抑郁药物比较，盐酸维拉佐酮具有起效快，安全性高，对患者没有性功能障碍副作用等特点。其化学结构如式(A)所示：

5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯是盐酸维拉佐酮合成的重要中间体，专利CN1106811报道盐酸维拉佐酮的的路线如下：

作为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体，5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法较多，文献BioorganicMedicinal Chemistry 22(2014)4924–4934报道了以水杨醛为起始原料，经硝代、环合、还原、取代制备得目标产物的方法。

该方法是较常用的合成5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法，该方法存在反应时间长，提纯困难，收率不高等问题。

专利CN102964323A报道以对取代哌嗪苯酚为起始原料，经付克酰基化、环合、氨解制备5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的路线，合成路线如下：

该合成路线在付克酰基化反应步骤中需要用到氮气保护，在氨解过程中需要加压反应，不利于放大生产。

美国发明专利US2003125558A1报道了以5-溴-2-苯并呋喃羧酸乙酯为中间体的合成路线，合成路线如下：

该合成路线以5-溴水杨醛为起始原料经环合、取代、氨解、脱保护得到5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯。该路线第一步环合需要氮气保护且反应时间较长，收率较低，不利于放大生产。

现有技术中制备维拉佐酮中间体5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，大多采用5-硝基水杨醛为起始原料，经环合、取代等工序制备目标产物。在环合工艺中存在反应时间长，收率不高及后处理繁琐等问题，因此需要寻求操作更简便，收率更高的合成方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种操作简便，收率较高的的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的：

以式Ⅱ化合物6-硝基香豆素为起始原料原料，经加成、乙醇开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤，得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5-(1- 哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，反应流程如下：

其中，X为卤素，可以是氯、溴、碘，还可以是溴。

步骤a是加成步骤，反应溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六环，可以是三氯甲烷。加成试剂选自卤素单质，比如F₂、Cl₂、Br₂或I₂，也可以是Cl₂、Br₂或I₂，还可以是液溴。