[发明专利]阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗食管癌的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿帕替尼或其可药用盐在制备治疗食管癌的药物中的用途。

背景技术

食管癌是人体消化系统中比较常见的恶性疾病，自70年代始，食管腺癌的发病率在欧美等西方国家显著上升，目前已超过食管鳞癌成为全世界食管癌的主要病理类型。我国食管癌则一直以食管鳞癌为主，食管腺癌的发病率未见明显增长。2012年我国食管癌每年新发病例约47.8万人，位居全国第三，约占全球50％，属于中国四大高发特色肿瘤之一(Cancer statistics in China,2015)。

目前临床上治疗食管癌采用根治性手术为主的综合治疗手段，但因不能全部早期发现，半数以上患者已无根治性手术机会。同时由于食管癌病变部位不同而手术方法相同，术后复发、转移比较常见，而对于这样的晚期患者，二次手术可能性更小，临床大多采用姑息性化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗，虽已取得一定疗效，但仍面临巨大挑战。

NCCN指南推荐以下方案：DCF(多西他赛、顺铂、5-FU)、ECF(表柔比星、顺铂、5-FU)及其改良方案；CPT-11联合DDP或5-FU/CAP方案；OXA联合5-FU/CAP方案；PTX为基础的方案。因我国食管鳞癌占大多数，而西方大规模的临床试验以腺癌为主，所以NCCN指南仅供参考。目前中国指南并无公认的标准化疗方案，含铂的DDP-5-FU和DDP-CF/5-FU方案是被认可的一线治疗食管癌的基本方案，一般对食管鳞癌有较好的疗效，如应用得当，近期缓解率可达50％-60％。而治疗食管腺癌也有效，但因病例数有限，疗效不及食管鳞癌。

血管内皮生长因子及其受体家族(vascular endothelialgrowth factor and their receptors，VEGF/VEGFRs)，是肿瘤血管新生过程中非常重要的细胞因子，能够促进血管和淋巴管内皮细胞增殖形成新脉管，并促进肿瘤生长和转移。阻断VEGF/VEGFR通路的方法包括VEGF单克隆抗体、游离受体及VEGFR-TKI等。研究显示，VEGF在食管鳞癌中表达的范围为24％-74％，与食管鳞癌的侵袭特性密切相关。

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是一种重组的人源化单克隆抗体，能够与VEGF结合，阻止VEGF与其受体结合进而抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长和转移。Shah等(Multicenter phase IIstudy of irinotecan，cisplatin，and bevacizumab in patients withmetastatic gastric orgastroesophageal junction adenocarcinoma.J Clin Oncol，2006，24(33):5201-5206)(Phase II study of modifieddocetaxel，cisplatin，and fluorouracil with bevacizumab in patientswith metastatic gastroesophageal adenocarcinoma.J Clin Oncol，2011，29(7):868-874)先后报道了贝伐单抗联合化疗一线治疗胃癌和胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究，认为贝伐单抗是安全有效的。Enzinger等(Enzinger PC，Ryan DP，Regan EM，et al.Phase II trial of docetaxel，cisplatin，irinotecan，and bevacizumab in metastatic esophagogastric cancer.J Clin Oncol，2008，26(suppl):4552.)采用贝伐单抗、多西紫杉醇、顺铂和依立替康治疗转移性胃食管肿瘤，其结果显示疾病控制率达到了86％，较单纯使用化疗(疾病控制率为60％)有明显的提高，发生Ⅲ度以上不良反应主要有中性粒细胞减少、腹泻、恶心、血栓栓子事件，经过对症治疗后可耐受。Kelsen等(Analysis of survival with modified docetaxel，cisplatin，fluorouracil(mDCF)，and bevacizumabin patients with metastatic gastroesophageal(GE)adenocarcinoma:results of a phase II clinical trial.J Clin Oncol，2009，27(Suppl):4512)报道了贝伐单抗联合多西紫杉醇、顺铂、伊立替康的Ⅱ期临床研究，入组44例晚期胃食管结合部腺癌患者，总有效率达到67％，总生存时间16.2个月。El-Rayes等(A phase IIstudy of bevacizumab，oxaliplatin，and docetaxel in locally advanced and metastatic gastric and gastroesophageal junction cancers.Ann Oncol，2010，21(10):1999-2004)研究了贝伐单抗联合多西紫杉醇、奥沙利铂治疗38例晚期胃癌和胃食管结合部腺癌，2例CR，14例PR，OS为11.1个月，PFS为6.6个月。