[发明专利]选自苄星青霉素化合物等的化合物在制备用于治疗炎症疾病的药物中的用途

说明书

本发明涉及化合物在制备用于治疗受试者中炎症疾病的药物中的用途，其中所述化合物选自苄星青霉素化合物、任选取代的二氨基烷烃、取代的喹啉、苏木精、四亚甲基双、萘卡因、氨苄青霉素、玫瑰树碱或其药物学上可接受的盐或酯。

本发明专利申请是于2013年3月13日递交的名称为“FBXO3抑制剂”的第201380042067.5号中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月8日提交的美国临时申请第61/657,423号的优先权，其通过引用的方式全部纳入本文中。

背景技术

炎症疾病已成为许多以被高度激活的免疫系统为特征的人类疾病的基础，所述系统导致在感染恶性病原体后，分泌大量的循环促炎性细胞因子，响应宿主细胞损伤、或激活免疫效应细胞(T细胞、巨噬细胞等)的受体的相关刺激物。例如，在美国每年败血症导致超过500，000例死亡，且肺炎是感染死亡的主要原因。此外，非炎症疾病(结肠炎、关节炎)也可包含作为疾病发病主要介质的细胞因子。这些感染性疾病的核心特征是来自促炎性细胞的细胞因子释放的爆发，即细胞因子风暴，所述促炎性细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞和PMN。在很多条件下，细胞因子风暴是过度的(高细胞因子(hypercytokinemia))，并且导致免疫效应细胞持续激活的重要免疫反应，这些免疫效应细胞产生持续的和超生理水平的细胞因子，所述细胞因子包括引起深度组织损伤的TNFα、IL-β和IL-6。不加以抑制，该深度炎症级联反应可对宿主有毁灭性的作用。

在阻断细胞因子风暴上的现有尝试专注于系统性皮质类固醇的用途或对特定细胞因子(例如在败血症上没有改善死亡率的TNFα和IL-1β)的靶向抗炎药的开发。关注在T细胞(例如TLR4受体)内抑制上游表面受体的其他方法已没有结论，并且相似的药剂在3期临床试验上没有成功。这些方法中的许多方法是限制性的，因为只选择一个靶标(受体或细胞因子)用于抑制；然而，系统性感染和败血症是十分严重的疾病，借此许多炎症介质从多个受体的活化中释放出。在宿主炎症响应期间，针对单一分子目标的药剂不能阻止其他促炎性细胞因子的活性。这些观察强调识别用于干预的更新目标的重要性，该干预可能控制更宽范围的促炎性细胞因子的合成与分泌。此外，败血症治疗主要依靠的是抗菌剂，该抗菌剂由于附带毒性和多药耐药性的快速出现而不提供全面保护且为限制性的，并且快速出现了耐多种药性。因此，具有新靶标的更新的小分子抗炎治疗的发现对于严重的炎症疾病(如败血症)具有深远的影响。

TNF受体相关的因子(TRAF)是一个蛋白质家族，主要涉及炎症调节、抗病毒响应和细胞凋亡。六个良好表征的TRAF蛋白(TRAF1-6)存在并且一种更新的同系物TRAF7最近被识别。所有TRAF成员共有一个高度保守的C端结构域，该C端结构域介导与跨膜TNF受体的相互作用。TNFR蛋白的识别非常有助于阐明源自TNFR超家族(superfamily)和类Toll/白细胞介素-1受体(TLR/IL-1R)家族的信号传导的分子机制。TRAF家族蛋白与IL-1受体、TLR、CD40、RANK、I-TAC、p75 NGF受体等相互作用。特别地，TRAF2、TRAF5和TRAF6起连接细胞表面受体与下游激酶联级的衔接蛋白的作用，其依次激活关键转录因子，如细胞核因子κB(NFκB)，导致细胞因子基因表达。随着过度的免疫反应，TRAF-介导的细胞因子释放导致浮肿、多器官衰竭和休克的深远效应。然而，由于它们介导信号传导以引起数个下游细胞因子的转录活化，因此TRAF蛋白具有重要的作用。这些发现提出，设计来选择性调节许许多多TRAF蛋白的策略可以作为治疗干预的新战略。然而，迄今为止，在蛋白稳定的水平下，关于TRAF家族的分子调节很少有人知道。针对TRAF蛋白在细胞中的浓度的调节的策略主要可作为用于设计新一类的抗炎药的基础。