[发明专利]埃索美拉唑及其钠盐的制备方法

说明书

本发明提供一种埃索美拉唑及其钠盐改进后的制备方法，该方法能够较好的控制对映异构体和过度氧化杂质D的含量，且收率较高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及埃索美拉唑，具体涉及埃索美拉唑及其钠盐的制备方法。

背景技术

奥美拉唑是胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制胃酸分泌，是治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食道反流病(GERD)等酸相关疾病的首选药物。奥美拉唑是亚砜类化合物，硫原子是其立体中心，奥美拉唑为其两个对映异构体的外消旋混合物。埃索美拉唑为奥美拉唑的S-旋光异构体，受肝代谢作用小，与奥美拉唑相比副作用更小，是全球首个光学纯质子泵抑制剂(PPI)，药用盐包括钠盐和镁盐。

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式为：

埃索美拉唑钠在水中有极好的溶解度，可作为注射制剂，尤其适用于无法通过口服给药的患者，埃索美拉唑钠盐于2003年在欧洲上市，FDA于2007年批准该药在美国上市，SFDA于2009年批准阿斯利康制药的埃索美拉唑钠在中国上市。

已有多篇文献报道中，得到埃索美拉唑钠的方式主要两种，不对称氧化和拆分，前者是采用不对称氧化的方法，选择性的生成单一构型的产物，后者是先合成奥美拉唑，再通过拆分的方法合成得到单一构型的埃索美拉唑钠。两者比较，拆分的收率只有不对称氧化的一半，且拆分得到另一构型的R-奥美拉唑无法利用，造成浪费，生产成本远高于不对称氧化合成。

现有技术中，主要公开了以下几条制备埃索美拉唑的路线：

这条路线中采用的胺是三乙胺，成盐是在丁酮和甲苯的混合溶剂中进行，还用到乙醚。根据一系列胺的对照实验，三乙胺与效果更佳的二异丙基乙胺相比劣势很明显，丁酮气味较重，价格较高，乙醚极度易燃易爆，从这些因素综合考虑，该路线不适合工业化生产。

另一条路线为：

这条路线选择先氧化成亚砜再将吡啶环对位的硝基替换成甲氧基，因为此不对称合成的成本主要在不对称氧化环节使用的一系列配体和氧化试剂，而一般希望高成本的反应步骤放在后面来做，这样更经济。另外，上述硝基被取代前后的两个化合物相似度很大，少量未能反应完全的硝基化合物难于去除干净，将是产品中一个潜在的主要的杂质。但总收率较低，所得产品纯度和ee值均较低。

第三条路线：

中间体乌菲拉唑在手性试剂的作用下氧化生成埃索美拉唑。乌菲拉唑为前手性硫醚，硫原子为其手性中心，氧化成亚砜理论上主要生成S对映体(即埃索美拉唑)，但仍有少量R对映体生成。从理论上分析，中间体乌菲拉唑的结构中能被氧化的位置如下：

每一个位点能被氧化的能力相差很大，硫原子首先被氧化成亚砜，紧接着被氧化成砜，吡啶环、苯并咪唑环上的氮原子也能被氧化成氮氧化物。因此会产生一系列的氧化杂质。

本发明技术人员在氧化乌菲拉唑的工艺中发现，氧化剂仅为底物的0.97eq，仍能观察到在乌菲拉唑未反应完全时，一系列的氧化杂质已经生成。对反应液的研究结果显示，发生在硫原子上的过度氧化产物砜杂质D最主要的的过度氧化杂质，吡啶环氮原子上的过度氧化产物杂质E也有少量生成，未观察到进一步的过度氧化产物杂质K。杂质生成历程如下路线所示：