[发明专利]埃索美拉唑中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种埃索美拉唑中间体乌菲拉唑改进后的制备方法，该方法为2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐与5‑甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑作为起始原料，在碱性条件下缩合，具体条件为EL2、EL3与氢氧化钠的当量比为1:1.05:2.05，以乙醇与丙酮质量比为3:1的混合溶剂为反应溶剂，反应温度为40～45℃。本发明制备方法工艺简单，操作简便，得到的乌菲拉唑收率高，纯度高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及埃索美拉唑，具体涉及埃索美拉唑中间体的制备方法。

背景技术

奥美拉唑是胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制胃酸分泌，是治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食道反流病(GERD)等酸相关疾病的首选药物。奥美拉唑是亚砜类化合物，硫原子是其立体中心，奥美拉唑为其两个对映异构体的外消旋混合物。埃索美拉唑为奥美拉唑的S-旋光异构体，受肝代谢作用小，与奥美拉唑相比副作用更小，是全球首个光学纯质子泵抑制剂(PPI)，药用盐包括钠盐和镁盐。

埃索美拉唑化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑，结构式为：

药用埃索美拉唑钠在水中有极好的溶解度，可作为注射制剂，尤其适用于无法通过口服给药的患者，埃索美拉唑钠盐于2003年在欧洲上市，FDA于2007年批准该药在美国上市，SFDA于2009年批准阿斯利康制药的埃索美拉唑钠在中国上市。

已有多篇文献报道中，得到埃索美拉唑的方式主要两种，不对称氧化和拆分，前者是采用不对称氧化的方法，选择性的生成单一构型的产物，后者是先合成奥美拉唑，再通过拆分的方法合成得到单一构型的埃索美拉唑。两者比较，拆分的收率只有不对称氧化的一半，且拆分得到另一构型的R-奥美拉唑无法利用，造成浪费，生产成本远高于不对称氧化合成。

现有技术中，主要公开了以下几条制备埃索美拉唑的路线：

这条路线中采用的胺是三乙胺，成盐是在丁酮和甲苯的混合溶剂中进行，还用到乙醚。根据一系列胺的对照实验，三乙胺与效果更佳的二异丙基乙胺相比劣势很明显，丁酮气味较重，价格较高，乙醚极度易燃易爆，从这些因素综合考虑，该路线不适合工业化生产。

另一条路线为：

这条路线选择先氧化成亚砜再将吡啶环对位的硝基替换成甲氧基，因为此不对称合成的成本主要在不对称氧化环节使用的一系列配体和氧化试剂，而一般希望高成本的反应步骤放在后面来做，这样更经济。另外，上述硝基被取代前后的两个化合物相似度很大，少量未能反应完全的硝基化合物难于去除干净，将是产品中一个潜在的主要的杂质。但总收率较低，所得产品纯度和ee值均较低。

第三条路线：

关于埃索美拉唑钠的前体乌菲拉唑的合成，乌菲拉唑的合成路线众多，相同点在于都经过巯基苯并咪唑与吡啶衍生物发生取代反应，不同点在于吡啶衍生物的离去基团不同以及吡啶环对位的基团发生反应的先后顺序不同等。主要的合成路线如下：

1.经由甲氧基巯基苯并咪唑与硝基吡啶氯代物一步合成得到，其实发生了两步反应，一步是巯基化物与氯代物取代，还有一步是甲氧基取代吡啶环对位的硝基。所生成的乌菲拉唑极容易残留少量吡啶环对位仍为硝基的中间体，且物性与乌菲拉唑很相似，不易纯化。

2.

乌菲拉唑合成所用吡啶衍生物是对甲氧基吡啶甲磺酸酯，羟基做成甲磺酸酯是很好的离去基团，与巯基甲氧基苯并咪唑在碱的作用下能顺利地发生取代反应。但在对甲氧基吡啶甲磺酸酯的合成中要使用剧毒腐蚀性的甲烷磺酰氯或甲烷磺酸酐，对环境不友好，也不适合工业化生产。

3.