[发明专利]一种伊伐布雷定的合成方法

说明书

本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，具体反应步骤如下：步骤一：化合物(II)与溴氯丙烷在第一碱的催化下进行烷基化反应得到化合物(III)；步骤二：化合物(III)在钯碳和甲酸铵体系下进行氢化反应得到化合物(IV)；步骤三：化合物(IV)与碘代试剂进行碘化反应，得到化合物(V)；步骤四：化合物(V)与化合物(VI)在第二碱的催化下进行缩合反应，得到化合物(I)。该方法操作简单、条件温和，所用原料均已商业化，合成方法简单，成本低廉，大大降低了伊伐布雷定的合成难度。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定的合成方法。

背景技术

伊伐布雷定，如式(I)所示的化合物，化学名：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮：

伊伐布雷定(Ivabradine)，于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)的批准在欧洲27个国家上市，产品名称Procoralan，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。

Procoralan由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。Procoralan是第1个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。

最早报道有关制备该化合物的专利有EP05348059，其相关专利为US5296482，该专利合成方法如下：

该方法收率较低，特别是手性起始物价格昂贵，而催化氢化这一步，收率仅40％，总收率为18％，而且产物需经柱层析纯化，极大提高了生成成本，不适宜工业化生产。

另外中国专利CN20051005779报道了合成伊伐布雷定的新方法，其路线如下：

该方法各步骤均使用钯碳催化剂，且是高压加氢，虽然总收率较高，但从成本和工业化方面考虑此路线存在较大弊端。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，该方法操作简单、条件温和，所用原料均已商业化，合成方法简单，成本低廉，大大降低了伊伐布雷定的合成难度。

为达到上述目的，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，具体反应步骤如下：