[发明专利]一种戒台霉素类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗生素技术领域，具体涉及一种戒台霉素类似物的及其制备方法。

背景技术

戒台霉素(Jietacins)是90年代由中国医学科学院医药生物技术研究所和日本北里大学共同开发的农用抗生素之一，结构式见如下式I所示。它是在链霉菌属KP-197菌株的培养物中分离得到的活性物质，通过抗原虫筛选模型而发现的，具体可参见CN 1034580A中公开的一种抗寄生虫新抗生素及其盐类的制造方法，戒台霉素的杀松线虫活性是对照药剂阿维菌素的十倍，而其毒性较低，作为新型杀线虫药物具有非常好的开发前景。

n＝5或者6

目前戒台霉素的制备方法是生物发酵法，发酵时间较长，发酵效率很低，远不能满足实际生产的需要。而Starki等人报道用化学方法进行戒台霉素的全合成，合成路线很长，反应条件苛刻，总收率很低，不适合大规模生产。对戒台霉素进行结构改造，简化其结构以缩短反应路线降低成本具有重要的现实意义。Tsuzuki等人曾报道脂肪链并不是影响戒台霉素杀线虫活性的关键结构单元，脂肪链缩短后的戒台霉素类似物能够保持其杀线虫活性，并且比戒台霉素更容易制备，具有工业化应用前景。

因此我们在保留乙烯基和氧化偶氮基团的情况下，缩短戒台霉素的长脂肪链，设计了一条路线制备戒台霉素类似物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种戒台霉素类似物，该类似物缩短了戒台霉素的长脂肪链，杀线虫活性与戒台霉素相当。

为达上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种戒台霉素类似物，具有下列结构通式II：

其中R为未取代的烷基。

作为优选，R为C4-C10的烷基，优选为C6-C8的烷基。

作为优选，R为-CH₂(CH₂)₂CH(CH3)₂、-CH₂(CH₂)₂CH(CH₃)₂、-CH₂(CH₂)₃CH(CH₃)₂、-CH₂(CH₂)₄CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂CH₂CH₃或-CH₂(CH₂)₂CH(CH₃)₂CH₂CH₃、-CH₃(CH₂)₅。

本发明的目的之一还在于提供一种本发明所述的戒台霉素类似物的制备方法，包括如下步骤：

(1)RCHO取代醛1经过缩合、还原剂还原转化为取代肼类化合物2；

(2)化合物2经过脱保护基和氧化得到化合物3；

(3)化合物3进行选择性亚硝化反应得到化合物4；

(4)化合物4经过加成消除反应得到化合物5，即一系列戒台霉素类似物，结构式II的化合物。

本发明的制备方法简单有效。

作为优选，步骤(1)中缩合为将RCHO取代醛1与CBZ保护的肼基乙醇进行。

优选地，缩合在冰水浴条件下进行。

优选地，所述缩合、还原反应所用溶剂为甲醇、四氢呋喃或者1,2-二氯乙烷中一种或多种，还原剂体系为氰基硼氢化钠/醋酸、三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸或者硼氢化钠/硼酸中一种或多种。

优选地，化合物1与还原体系中物质的摩尔比为1:1～10，优选为1:2～6，更优选为1:3。

优选地，化合物1与还原体系中硼氢化钠类物质(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)、酸类物质(如醋酸或硼酸)的摩尔比例为1:1～3:1～3，优选为1:1.4:1.6。

优选地，步骤(1)的过程如下：将RCHO溶解于有机溶剂中，向其中滴加入肼基乙醇，反应；反应结束后加入还原剂体系，反应；反应结束后经萃取、洗涤、干燥、层析得到化合物2。