[发明专利]一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法

说明书

本发明涉及药物药物合成领域，特别涉及一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法；包括以下步骤：(1)混料、(2)酸化、(3)聚合物的制备；本发明方法简单，操作方便，制备得到的姜黄素聚合物具有出色的热稳定性，储存稳定性，可控的分子量以及可控的降解速率，制得的具有优良水溶性的姜黄素聚合物，可运用于抗氧化、抗病毒、保肝、利胆、抗癌、降血脂、抗艾滋病毒、抑菌等，与姜黄素本身相比，不仅极大地提高了姜黄素的稳定性和生物利用率，同时明显提高了姜黄素对癌细胞的细胞毒性和抗癌能力，有望成为一类新的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法。

背景技术

姜黄素是一类天然的、结构新颖的、具有多种生物活性的多酚类天然产物，其基本骨架由中间有七个碳原子的碳链及碳链两端各连一个芳环组成，其中芳环4位-OH和3位-OCH3的结构是其具有强的抗氧化能力的活性基团。姜黄素主要从姜属植物中分离得到，也是中药姜黄发挥药理活性的主要成分，其具有抑菌、抗氧化、抗病毒、保肝、利胆、抗癌、降血脂、抗艾滋病毒等作用。目前已在食用色素、食品添加剂和医药领域得到广泛应用。近年来，由于姜黄素是一种毒副作用小、分子量小、低毒、价廉易得的天然产物，曾被认为是一种理想的抗癌药物，也成为国内外学者研究的热点。随着人们对姜黄素以及其衍生物的研究的逐步深入，姜黄素的生物活性和药理活性逐渐被人们发现和认可,美国国立癌症研究所已经使用姜黄进行了Ι期临床试验。对姜黄素抗癌活性继续全面且深入的研究，使其有望被开发成一种新型、低毒、高效的抗癌药物。

近年来因姜黄素抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用，更是引起国内外学者的关注，姜黄素也表现出了巨大的发展潜力。然而，由于姜黄素水溶性差、不易被体内吸收、代谢又很快，以至于它的生物利用度很低。另外，姜黄素在中性或碱性条件下会快速分解，而在酸性条件下又不能溶于水，这又使得它不能直接作为药物而使用。为了提高姜黄素的生物利用度，并在一定基础上不影响它的生物活性，学者HuadongTang等利用姜黄素酚羟基和不同的单体的缩聚反应合成了八个姜黄素聚合物，其中聚合物Ⅳ-1对肿瘤细胞SKOV-3表现出非常显著的生物活性；学者YouqingShen等在US20120003177A1的专利中公开了一种姜黄素聚合物的制备方法，并利用该种方法在姜黄素上接上亲水基团PEG合成了几个姜黄素聚合物，提高了姜黄素的水溶性。学者YifengZhu等合成了一种新的分子量为6.1×104Da的含硒的姜黄素聚合物Ⅳ-2，实验表明该化合物稳定、水溶性好、可注射，并对小鼠有很好的抗肝纤维化作用。学者NoriyoshiMATSUMI等利用姜黄素分别和另外两个单体癸二酰氯、辛二酰氯缩聚反应合成了不同分子量的聚合物Ⅳ-3、Ⅳ-4，并再利用得到的聚合物中姜黄素的两个羰基与金属钌配合得到了高分子量的金属配位聚合物，以望开发出新的功能。

从以上文献报道可知，姜黄素虽然水溶性差、不易被体内吸收、代谢又很快，生物利用度很低，但是姜黄素作为一种价廉易得、毒副作用小、分子量小、低毒的天然产物，又具有多种生物活性如抗氧化、抗病毒、保肝、利胆、抗癌、降血脂、抗艾滋病毒、抑菌等。鉴于姜黄素极好的生物活性和药理活性，为了改善姜黄素的溶解性及其作为药物的载药量的问题，设计合成姜黄素大分子聚合物具有重要的经济意义和现实意义，对医学发展具有积极的促进作用。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供了一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法。

具体是通过以下技术方案来实现的：

一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)混料：将纯化后的姜黄素和纯化后的均苯四甲酸二酐按1:1～5的质量比混合，先将催化剂1加入到100ml的三口圆底瓶中，再将所述混合物加入到三口圆底瓶，拌匀，再加入姜黄素质量的2-6％倍量的三乙胺，常温下搅拌反应1～4h，得料1；