[发明专利]一种替比培南酯及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种替比培南酯的中间体化合物4的制备方法，

其中，将化合物2

与化合物3

加入到冷却至-4～5℃的乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到替比培南酯的中间体化合物4，

其中，PNB为Ph为苯基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。

3.一种替比培南酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)由化合物2和化合物3发生缩合反应，得到中间体化合物4；

(2)中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物5；和

(3)中间体化合物5与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯；

其中，

所述步骤(1)为：将化合物2与化合物3加入到冷却至-4-5℃乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得中间体化合物4。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为：中间体化合物4在水、碳酸氢钠、正丁醇、钯碳催化剂的存在下与氢气发生氢化反应，得到中间体化合物5。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述钯碳催化剂为5％钯碳；氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20-30℃；中间体化合物4、5％钯碳、碳酸氢钠质量比为1：0.33-0.5:0.08，水与正丁醇体积比为1.1-1.25:1；反应后，向得到的水相中加入水相体积5-6倍的丙酮以使中间体化合物5析晶。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：中间体化合物5与特戊酸氯甲酯在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺的存在下反应，得到替比培南酯。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，将中间体化合物5加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺中，待反应液溶清之后，滴加特戊酸氯甲酯发生反应，生成替比培南酯；其中，中间体化合物5与特戊酸氯甲酯、苄基三乙基氯化胺、N，N二异丙基乙胺摩尔比为1：1.2-1.4:1.8:1.8，中间体化合物5与N,N-二甲基甲酰胺质量体积比为1g：2-2.5ml；反应温度30-40℃。