[发明专利]一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用。所述氨基取代星孢菌素类化合物，其特征在于，命名为12‑N‑甲基‑k252c，结构式如式I：本发明化合物为从一种放线菌中分离纯化得到，经鉴定为一种氨基取代氨基取代星孢菌素类化合物，命名为12‑N‑甲基‑k252c，经实验检测发现该化合物对前列腺癌细胞具有较高的活性，同时还对Brd4蛋白具有较高的抑制作用，本发明化合物在制备治疗肿瘤、HIV、白血病等疾病的药物方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一，具有病程长死亡率高的特点。前列腺癌是一种常见于男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤，其发病率在西方欧美国家居所有男性肿瘤之首，死亡率仅次于肺癌，居第二位。与西方国家相比，我国前列腺癌的发病率明显偏低，但近年来由于受各种因素的影响而呈显著增长态势。世界卫生组织报告，2012年全球癌症患者和死亡病例都在持续地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。因此，癌症的预防和治疗至关重要。

星孢菌素(STA)最早是从土壤放线菌中分离得到的吲哚咔唑类化合物，之后陆续从多种海洋放线菌和无脊椎动物中发现。研究表明蛋白激酶C(PKC)是介导肿瘤细胞增殖、分化、凋亡及血管生成的信号通路中发挥至关重要的作用，PKC已经成为抗肿瘤治疗的一个靶点。STA为强PKC抑制剂(IC₅₀＝2.7nM)，主要作用于细胞信号转导通路中各种激酶、拓扑异构酶以及细胞周期调控因子，但随后证明为广谱的激酶抑制剂，选择性差，因而无法成药。而多个星孢菌素的衍生物目前正作为抗肿瘤药物处于临床研究。天然来源的星孢菌素衍生物UCN-01目前处于治疗乳腺癌和淋巴癌的II期临床研究。结构修饰得到的星孢菌素衍生物PKC-412处于急性髓性白血病的临床Ⅲ期，非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的临床Ⅱ期；口服lestaurtinib已经于2006年由FDA批准作为治疗急性髓细胞白血病的孤儿药；CEP-2563已经完成了治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究；Enzastaurin正处于治疗淋巴瘤的Ⅲ期临床研究。上述实例表明，星孢菌素类化合物具有广阔的成药前景。

BRD4蛋白隶属于溴结构域蛋白家族中的BET亚家族，全长共1362个氨基酸残基，其氮端的第一个溴结构域，即BRD4(44-168)。它能识别结合乙酰化修饰的赖氨酸，并因此特异性地调控DNA甲基化、染色质重建和翻译相关的核小体的转录后修饰，从而进一步调控基因表达。BRD4是一个十分有潜力的药物靶标，大量文章报道显示BRD4是肿瘤、HIV和白血病等疾病治疗的很有前景的靶点。

发明内容

本发明通过对放线菌进行研究提供了一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用。

一种氨基取代星孢菌素类化合物，命名为12-N-甲基-k252c，结构式如式I：

本发明又提供了所述的氨基取代星孢菌素类化合物在制备治疗癌症、炎症或艾滋病的药物中的应用。所述的癌症为黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、非小细胞肺癌、白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤或者外周神经鞘膜瘤等。优选的，所述癌症为前列腺癌。所述炎症为关节炎、皮肤炎等。

本发明又提供了所述的氨基取代星孢菌素类化合物在制备Brd4蛋白抑制剂中的应用。BRD4是肿瘤、HIV、炎症等疾病治疗的很有前景的靶点。

本发明还提供了所述的氨基取代星孢菌素类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)发酵培养放线菌获得发酵产物；

(2)发酵产物过滤去除菌丝体获得粗提物；

(3)粗提物分离纯化获得所述氨基取代星孢菌素类化合物，