[发明专利]一种邻苯二羟基高分子载体及其在构建药物复合物纳米递药系统中的应用

说明书

本发明属药学领域，涉及一种可与药物可逆结合的邻苯二羟基高分子载体以及该高分子载体与药物形成的药物‑高分子复合物，以及药物‑高分子复合物构建的纳米递药系统。本发明制备的邻苯二羟基高分子载体可与药物可逆结合形成药物‑高分子复合物以及纳米粒递药系统，具有载药量高的显著优势，能达到降低药物毒性、改善药物稳定性、提高药物的体内靶向性和增强药效的目的，实验结果显示：所述的药物‑高分子复合物及其纳米粒递药系统具有pH响应释药的特性，能显著降低药物毒性，提高药物的稳定性，在体内发挥被动靶向或进一步修饰靶分子后发挥主动靶向作用，显著提高药物的药效。具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明属药学领域，涉及一种可与药物可逆结合的高分子载体及其在构建药物-高分子复合物和纳米递药系统中的应用。具体涉及邻苯二羟基高分子载体及其与药物通过硼酸酯键或螯合作用结合形成的药物-高分子复合物，药物-高分子复合物进一步构建的纳米粒递药系统，达到降低药物毒性、改善药物稳定性、提高药物靶向性和增强药效的作用。

背景技术

近年来，随着纳米技术的日益完善和提高，纳米制剂作为中新型制剂形式在临床上得到广泛的应用。尽管纳米药物在延长药物体循环时间，降低药物毒性，提高药物治疗指数，改善患者的生活质量上有所提高，但传统的纳米药物同时存在载药量低，稳定性差等系列问题。

为了改善纳米药物的载药量，提高其体内稳定性，近年来许多关于药物-载体复合物及相应的连接技术被广泛报道。常规的药物载体连接物，是通过化学反应将药物分子中的活性官能团与高分子载体通过共价键键合，继而同时达到药物递送及增加载药量的目的。尽管上述共价键结合方式在目前的药物-载体复合物中应用最为广泛，但这种共价结合的方式需要借助于复杂的化学反应方可完成。此外，由于共价键不可逆，药物分子在体内不易断裂，故而很难以原型药物的形式在体内发挥作用，进而亦大大降低了药物的药理学活性。如何简单、有效地将药物分子键合在高分子载体表面，同时使药物在病灶部位能高效、快速地从复合物上解离释放出原型药物，一直是药物化学及药剂学领域研究的重点方向之一。

邻苯二羟基化合物可与硼酸类或Pt类等金属化合物反应生成相应的硼酸酯或金属螯合物。硼酸酯具有良好的pH响应性，当环境介质的pKa小于硼酸的pKa时，硼酸酯化合物即可解离，生成相应的硼酸类化合物，因而可在具有弱酸性的病灶微环境(如肿瘤微环境、细胞内涵体)实现快速释药。Pt金属螯合物易被氯离子取代，进而生成具有高药理学活性的Pt类化合物。

基于现有技术现状，本发明针对硼酸类药物和Pt等金属类药物，设计制备了一种具有邻苯二羟基结构的高分子载体。该高分子载体通过硼酸酯或螯合作用可以与药物形成药物-高分子复合物，并可进一步构建药物的纳米递药系统，达到降低药物毒性、改善药物稳定性、提高药物靶向性和增强药效的作用。

发明内容

本发明的目的是，提供一种可与药物可逆结合的高分子载体，用该高分子载体与药物反应生成药物-高分子复合物，并进一步构建纳米递药系统，以达到降低药物毒性、提高稳定性，并实现药物的体内靶向治疗，增强药物疗效的效果。

本发明提供了一种邻苯二羟基高分子载体，其通过在大分子化合物上修饰邻苯二羟基化合物形成，可通过硼酸酯键或螯合作用与药物可逆结合；所述的大分子化合物是天然或合成的大分子。

具体的，本发明利用药物的硼酸基团与邻苯二羟基反应生成硼酸酯键或药物中金属元素与邻苯二羟基的螯合作用，设计并合成了邻苯二羟基高分子载体，该高分子载体能够可逆地与药物形成药物-高分子复合物，并通过优化高分子载体的两亲性或与其他材料共同作用进一步构建成纳米递药系统。

本发明中，邻苯二羟基高分子载体是在大分子化合物上引入邻苯二羟基结构而形成的具有多个邻苯二羟基结构单元的高分子化合物。大分子化合物选自天然或人工合成的大分子，其分子量为1000-8000，优选4000；邻苯二羟基化合物选自3,4-二羟基苯丙酸、3,4-二羟基苯甲酸、多巴胺、左旋多巴。