[发明专利]增强造血干细胞植入过程的材料和方法

说明书

本申请是申请号为200980149522.5、发明名称为“增强造血干细胞植入过程的材料和方法”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2009年11月6日提交的PCT国际专利申请PCT/US2009/063654进入中国国家阶段的申请。

优先权要求

本申请要求2008年11月6日提交的美国临时专利申请No.61/112,018的权益，其以参考的方式整体并入本文。

政府权利声明

本发明开发的一部分是在政府资助下进行的，所述资助来自NIH基金号HL069669，HL079654和DK07519。美国政府拥有本发明中的某些权利。

技术领域

本文公开的一些方面和实施方案涉及增强造血干和祖细胞植入的材料和方法。

背景技术

造血干和祖细胞(Hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC)移植是获准用于治疗某些恶性与非恶性血液病和代谢疾病的疗法。用于移植的HSPC来源包括骨髓、动员的外周血和脐带血(umbilical cord blood，UCB)(Goldman和Horowitz，2002；Fruehauf和Seggawiss，2003：Broxmeyer，等，2006)。医生常规地进行骨髓、动员的外周血干细胞和脐带血的移植。这些过程要求从健康的正常供体或者从产生给定症状之前或处于恢复之中的患者收获足够数量的造血干和祖细胞。接着将所收获的材料施用给其造血系统以及推定地其患病或异常组织和细胞已被清除的患者。移植之后，移植的干细胞移动或“归巢”到适宜的骨髓微环境小生境(niche)，在此小生境中存活、增殖并生成新的干细胞，这一过程被称作自我更新(Porecha等，2006；Broxmeyer，2006；Hall等，2006)。所述细胞也分化成为谱系限制性祖细胞和成熟细胞，从而恢复了接受者的健康所必需的具有造血功能的造血系统。祖细胞经常存在于所移植的材料中，而且可能是这些移植物产生成熟细胞所必需的。然而，因为祖细胞并不是干细胞，不能自我更新，所以它们仅在有限的时间内参与移植治疗。

因为移植的过程对移植材料产生压力，所以成功的移植需要移植足够的细胞以应对该过程中杀死或破坏的细胞。这为脐带血移植物的移植带来了巨大的问题，因为这些移植物仅包含非常有限数目的干细胞。因此，脐带血移植物经常不能成功地用于移植成年人。类似地，10-25％的患者和正常供体无法动员足够的细胞以用于移植过程。在一些患者人群中，特别是用某些化学治疗药物治疗的人群，50％以上的患者无法动员。一般来说，可移植的细胞越多，移植成功的可能性就越大。例如，现今最好的做法建议外周血干细胞移植过程通常要求每公斤接受患者体重施用最少大约2百万个CD34⁺细胞，可获得的以及随后移植的CD34⁺细胞越多，患者的结局就越好(Pulsipher，2009)。

干细胞数量不足、无法迁移/归巢到适宜的骨髓小生境或造血干和祖细胞的移植效率及自我更新差可不利地影响移植结局，其由多步骤的群体恢复(repopulation)过程来度量。尝试了许多方法在离体背景下扩增分离移植物中人造血干和祖细胞的数量，但是成果非常有限。提高HSPC移植效率的策略需要克服医疗行业所面临的这一挑战。本发明中公开的一些方面和实施方案满足了这一需求。

发明内容

本公开内容的一些方面涉及对造血干和祖细胞收获和/或植入的增强，其中一些方面包括但不仅限于离体存活、自我更新和归巢到适宜的骨髓小生境，以提高造血干和祖细胞治疗的成功率。