[发明专利]卡格列净中间体合成方法

说明书

本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，具体是以琥珀酸酐与氟苯为起始原料，经付克酰基化开环、噻吩环制备、付克酰基化偶联、还原等步骤，高收率、高纯度制备得到卡格列净关键中间体2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑卤‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。本发明采用廉价的琥珀酸酐制备噻吩环，避免了Suzuki偶联反应和格式反应，避免了使用钯等重金属试剂，简化了生产工艺，提高了产物收率和质量，减少了环境污染，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种卡格列净中间体的合成方法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。

卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成卡格列净(Canagliflozin)的药物中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：

⑴傅-克反应。该反应典型的做法是2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl₃的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6专利中，4-氟苯基溴化镁和2-溴噻吩反应，以及在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl₃的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。

法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)两种催化剂的条件下生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。

⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(ComptesRendus des Seances de l′Academie des Sciences,Serie C:SciencesChimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下: