[发明专利]一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物

说明书

本发明提供了一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的Btk抑制活性并能将Btk降解，可以用于制备治疗间Btk活性相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一类具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其制备和应用。

背景技术

Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好位点。

Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。

近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点(邓容，赵利枝.Btk抑制剂的研究进展.药学研究,2014,33(6):359-372.)。

因此，本领域技术人员致力于开发能够抑制Btk活性的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种能够抑制并降解Btk的化合物，及其制备和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

表示单键

表示单键或双键

A缺失或选自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO₂X1、带有或不带有取代基的C_1-8烃基、带有或不带有取代基的C_1-8环烃基、和带有或不带有取代基的C_1-8杂环烃基；其中X1缺失或选自(CR₁₂R₁₃)_jO、(CR₁₂R₁₃)_j和NR₁₄；其中R₁₂、R₁₃、R₁₄各自独立的为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基；j为0至3之间的整数；

W缺失或选自O、NR₁₇、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)_gX3；其中R₁₇为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基；其中X2、X3各自独立的缺失或选自O、S、NR₁₈；其中g为0至2的整数；其中R₁₈为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基；