[发明专利]一种替格瑞洛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物中间体合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，又名替卡格雷，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1，2-环戊二醇。替格瑞洛是由美国阿斯利康AstraZeneca公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体purinoceptor 2，P2亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

全球第二大畅销药氯吡格雷为不可逆的噻吩并吡啶ADP P2Y12受体拮抗剂，非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相耦联的血小板糖蛋白GP II b/IIIa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。而替格瑞洛更有效且更能完全作用于血小板受体，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。

鉴于该化合物的优良药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供替格瑞洛的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯是合成替格瑞洛的关键中间体。随着替格瑞洛合成技术的迅猛发展，(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯在全球的需求量猛增。

(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯合成方法一般分为以下几类：

1、专利CN101495442A报道了以1，2-二氟苯为原料，与氯乙酰氯发生傅克反应生成α-氯代苯乙酮衍生物，然后依次经过S-二苯基脯胺醇和硼烷络合物的不对称还原、环合环丙烷化、得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该路线主要成本集中在不对称还原这一步，不仅硼烷毒性大，而且成本高，限制了其工业化。

2、专利CN102796007A报道了以3，4-二氟苯甲醛为起始原料，经磷叶立德反应生成3，4-二氟烯丙酸酯，然后再经过Simmons-Smith环丙烷化即得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该路线虽然路线短，但3，4-二氟苯甲醛成本昂贵，叶立德及Simmons-Smith环丙烷化反应都对溶剂、设备和操作有极高要求，风险较大，收率偏低，不利于工业化。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种替格瑞洛中间体的制备方法，该方法能够实现工业化生产，该方法以邻二氟苯作为起始原料，通过酶发酵技术高选择性的不对称还原羰基，降低成本，大幅提高了收率。

为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为四步：

第一步，按照邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝摩尔比1∶1～1.2∶1～1.2量取邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝，将邻二氟苯、三氯化铝加入反应瓶中，搅拌，15～25℃缓慢滴加氯乙酰氯，控制温度不超过40℃，30～40℃保温反应1～5小时，降温至10℃以下，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度在10～30℃，用邻二氟苯2倍质量的二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮；

第二步，按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶质量比1∶1～2∶0.1～0.5量取所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶，将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、葡萄糖、水搅拌混合，用20％碳酸钠或20％硫酸调节pH至6.5～7.5，温度20～30℃，然后加入酮还原酶，保持pH6.5～7.5，温度20～30℃，反应2～8小时，加入2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮2倍质量的甲苯萃取，分液，即得到(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液；

第三步，按照所述2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮、氢氧化钠摩尔比1∶1～1.5量取所述氢氧化钠，将(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1-醇甲苯溶液加至反应瓶中，滴加20％氢氧化钠，加热至40～60℃，反应1～5小时，静置、分液、干燥、抽滤，即得(S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；