[发明专利]一种4‑乙基‑1,3‑异喹啉二酮衍生物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及药物分子或中间体的制备方法，具体是一种4-乙基-1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法。

背景技术

1，3-异喹啉二酮衍生物具有重要的生物活性，例如HIV-1整合酶抑制剂[Billamboz M，Suchaud V，Bailly F，Lion C，Demeulemeester J，et al.ACS Med.Chem.Lett.,2013,4:606-611]、胰腺癌细胞抗肿瘤活性[Billamboz M,Bailly F,Lion C,Touati N,Vezin H,Calmels C,et al.Med.Chem.,2011,54:1812-1824]、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[Tsou H,Otteng M,Tran T,Floyd MB,et al.Med.Chem.,2008,51:3507-3525]、胱冬酶抑制剂[Chen Y H,Zhang Y H,Zhang H J,Liu D Z,et al.Med.Chem.,2006,49:1613-1623]、抗S180肿瘤活性[CN 102503888 A]等，因此发展绿色环保的合成方法用于该类杂环化合物的合成具有一定的实际意义。

文献中关于1,3-异喹啉二酮衍生物的合成方法报道的不是很多。例如，2014年，Zhao W N[Zhao W N,Xie P,Zhang M,Niu B,Bian Z G.Org.Biomol.Chem.,2014,12:7690–7693]等人报道了一篇关于异喹啉衍生物的合成方法，该方法以N-丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺为原料来合成1,3-异喹啉二酮，在四取代位上引入了苯甲酰基。2015年，Zhang M[Zhang M,Xie P,Zhao W N,et al.J.Org.Chem.,2015,80:4176-4183]等人以同样的底物实现了异喹啉骨架中的四取代位上醚环的引入。2017年，Pan[Pan C,Chen C,Yu J T.Org.Biomol.Chem.,2017,15(5):1096-1099.]小组报道了N-烷基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺与脂肪醛的反应，生成4-烷基取代的异喹啉酮衍生物。本发明同样以N-丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺为底物，无需任何催化剂和添加剂，实现过氧化异丙苯原位分解释放甲基自由基，再参与烯酰胺底物分子内的自由基加成环化反应，从而在异喹啉骨架中的四取代位上引入了一个乙基。

Zhao的制备方法：

Zhang的制备方法：

Pan的制备方法：

我们的制备方法：

发明内容

本发明目的是提供一种4-乙基-1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法。为了实现本发明目的，本发明提供了一组4-乙基-1,3-异喹啉二酮化合物，其结构式如下所示：

其中R₁为甲基，正丙基，异丙基，正丁基等中任意一种；R₂可以为氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、叔丁基等中任意一种。

以上4-乙基-1,3-异喹啉二酮的制备方案如下：

以N-烷基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺为原料，过氧化异丙苯为氧化剂，反应在氮气保护下进行。其反应式如下：

其中R₁为甲基，正丙基，异丙基，正丁基等中任意一种；R₂可以为氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、叔丁基等中任意一种。

具体操作步骤如下：

将N-烷基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺、过氧化异丙苯、溶剂加入到反应器中，在氮气保护中于一定温度下反应12小时，反应结束后加水淬灭，水相乙酸乙酯萃取两次，合并后有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离得到目标反应产物。

上述反应体系中，所用溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯中的一种；

上述反应体系中，一定的温度为120℃。

本发明具有以下优点：

该合成方法跟前人文献相比无需使用任何催化剂和添加剂，其中过氧化异丙苯既作为反应物又作为氧化剂。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例一：4-乙基-2,4-二甲基-1,3-异喹啉二酮4-ethyl-2,4-dimethylisoquinoline-1,3(2H,4H)-dione的制备方法，其合成路线是：