[发明专利]IL-36R的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用

说明书

本发明涉及IL‑36R的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用。本发明发现鞘内给予IL‑36R的拮抗剂能显著缓解炎性痛与神经痛小鼠的痛行为，包括机械性痛觉超敏和热痛觉过敏，起效快，缓解幅度大，维持时间长，因此IL‑36R的拮抗剂可作为药物有效成分，进一步制备镇痛药物，用于临床治疗疼痛，尤其是治疗炎性痛与神经痛。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及IL-36R的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用。

背景技术

现代医学所谓的疼痛(pain)，是一种复杂的生理心理活动，它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。

根据疼痛的持续时间以及损伤组织的可能愈合时间可以将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛相对通用的定义为：与组织损伤、炎症或疾病过程相关的，持续的时间较短(通常短于3个月)的一种疼痛类型。如蜜蜂的蜇痛、刀刃的刺痛、分娩的产痛等。与急性疼痛相对应，慢性疼痛被定义为组织损伤痊愈后依然持续存在的、或者持续时间超过3～6个月的一种疼痛类型。如癌性疼痛、纤维肌痛、带状疱疹后遗神经痛等。基于疼痛产生的部位不同可将疼痛分为躯体痛、内脏痛和非特异性疼痛3种类型。躯体痛和内脏痛不仅产生的部位不同，产生的机制也不尽相同，因此治疗也有很大的差异，躯体痛是由体表(皮肤组织)或深部组织(骨骼肌肉组织)的痛觉感受器受到各种伤害性刺激所引起，前者又称为浅表躯体痛，后者称为深部躯体痛。躯体痛的常见原因有术后切口痛、肿瘤骨转移等。内脏痛是由于渗透、压迫、牵拉，或扭转胸、腹、盆腔脏器导致这些部位的痛觉感受器活化而引起的疼痛，常见原因包括肠梗阻、盆腔炎等。除躯体痛和内脏痛外，其他所有原因不明的疼痛皆可划归为非特异性疼痛，这种疼痛的产生与心理、社会因素的关系密切，随着现代社会生活节奏的加快，工作压力的增加，这种病例亦相应增多，其主诉症状明显但却常无阳性体征，多见于抑郁症或焦虑症患者。从疼痛产生的病理生理过程来看，疼痛可分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。伤害性疼痛是对组织损伤产生的一种病理生理过程，组织损伤产生的各种介质如H+、前列腺素、缓激肽、5-羟色胺、腺苷等，刺激感觉神经末梢，使各种末梢感受器敏化，导致沿着神经纤维传导各种痛信号，引起痛感觉。神经病理性疼痛与伤害性疼痛不同的是，神经病理性疼痛通常没有组织损伤，往往是中枢或外周神经系统神经损伤或损伤后功能紊乱引起的疼痛。如带状疱疹愈合后神经系统功能紊乱的存在，导致后遗神经痛的迁延不愈，脑卒中后导致中枢性疼痛的出现。与伤害性疼痛不同的是，神经病理性疼痛的治疗较之前者的治疗要困难得多，预后也不尽如人意。

疼痛是一个重要的临床问题，严重影响患者的生活质量。长期疼痛严重影响患者的生理与心理健康，还可以引起失眠、焦虑、抑郁等情绪障碍，降低患者的生活质量。因此，镇痛药物的研发一直是临床的迫切需求。现有的镇痛药物如非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs)、阿片类药物虽然止痛作用显著，但使用它们的同时往往伴随很多副作用，很大程度上限制了其在镇痛方面的应用。

IL-36R，也称为IL-1受体相关蛋白2[IL-1receptor(IL-1R)-related protein2，IL-1Rrp2]，是IL-1受体家族的一员。其配体为在2000年模拟研究中被首次发现的IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)及IL-36γ(IL-1F9)。IL-36R的受体拮抗剂为IL-36Ra，IL-36Ra可以结合IL-36R，抑制IL-36R的下游信号通路及生理病理作用。

专利文献CN101589060A，公开日2009.11.25，公开了一种IL-31的拮抗剂用于在神经组织中通过抑制、防止、降低、最小化、限制或最小化刺激来治疗炎症和疼痛的用途，此类拮抗剂包括抗体和其片段、衍生物或变体，与神经病相关的疼痛、刺痛、敏感化、酥痒等症状可被改善。专利文献CN106661105A，公开日2017.05.10，公开了用IL-20拮抗剂减轻患有或易患炎性疼痛的对象的炎性疼痛，该拮抗剂可以是阻断由IL-20介导的信号转导通路的抗体，这些抗体包括特异性阻断IL-20信号转导通路的抗IL-20抗体和抗IL-20R抗体。