[发明专利]具有抗组胺和抗炎活性的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗组胺和抗炎活性的化合物(I)及其药用盐、制备方法和含有他们的药物组合物，药效学试验证明本发明的化合物可用于预防和治疗过敏性和炎症性等疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗组胺和抗炎活性的化合物及其药用盐、制备方法和含有他们的药物组合物，该类化合物可用于预防和治疗过敏性和炎症性疾病。

背景技术

过敏性疾病如急性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性眼炎、过敏性皮肤病(包括湿疹、玫瑰糠疹、药疹、夏季皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎)、过敏性紫癜、花粉过敏、支气管哮喘等，极大的降低了人们的生活质量。目前，用于临床上治疗这类疾病主要是以抗组胺药和抗炎激素类药物为主。其中抗组胺药物以H₁受体拮抗剂为主，H₁受体拮抗剂可竞争性地与H₁受体结合，阻断组胺与H₁受体的作用，进而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用[Zolaly MA.Histamine H1 antagonists and clinical characteristicsof febrile seizures[J].Int J Gen Med.2012,5:277-281]。但随着研究的不断深入，发现过敏反应往往伴随着炎症的发生[Shukla S,Shukla H,Kumar S,et al.Allergy andinflammation:an immunological and therapeutic approach[J].Recent Pat InflammAllergy Drug Discov.2013,7(2):135-50]。然而目前临床上常用的抗组胺药虽然有很好的抗过敏作用，抗炎作用却相对较弱，抗炎激素类药物却具有容易导致机体抵抗能力下降等不良反应。因此，开发一种既具有抗过敏作用，又具有抗炎作用，且副作用少的药物非常必要。

地氯雷他定是临床上常用的非镇静类强效抗组胺药物，卢帕他定为地氯雷他定的结构衍生物，具有组胺H₁受体和PAF受体双重拮抗作用，相关研究表明地氯雷他定和卢帕他定均具有一定的抗炎作用[陈美灵,周珮珮,许淑红,等.地氯雷他定的抗炎机制研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2016,21(3):335-340；卜今,陈志强.卢帕他定---新型的组胺H₁受体和血小板活化因子受体双重拮抗剂[J].中国中西医结合皮肤病性病学杂志,2006,5(3): 182-184.]。临床上需要活性更好副作用更低的抗过敏和抗炎药物。

发明内容

本发明以地氯雷他定为先导化合物，设计并合成一类地氯雷他定衍生物，通过小鼠变应性接触性皮炎(ACD)模型、组胺诱导小鼠皮肤血管通透性实验、LPS诱导BALB/C小鼠炎症因子释放等实验结果表明，本发明的化合物均具有显著的抗过敏和抗炎作用。表明本发明化合物在保留抗组胺活性的同时，其抗炎活性显著增强，呈其中现出良好的药用前景。

本发明化合物通式如下：

其中R代表H、

Y代表OH或H；

X代表N或CH；

R₁为任意取代H、卤素、C₁～C₆的烷基、硝基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三

氟甲氧基、2-乙酰基-5甲氧基、2-甲氧基-4,5-二氟基或2,4-二氟基；

R₂为H、C₁～C₆的烷基或

本发明优选下列结构的化合物：