[发明专利]一种聚酯碳酸酯酸酐3D打印生物墨水及3D打印方法

说明书

一种表面降解型聚酯碳酸酯酸酐3D打印生物墨水及3D打印方法，所述3D打印生物墨水由一种凝胶墨水和一种支架墨水构成，所述凝胶墨水由水凝胶和生物细胞构成，所述水凝胶包括具有温度响应性的PLGA‑PEG‑PLGA三嵌段共聚物，所述支架墨水为具有表面降解特性的聚酯碳酸酯酸酐共聚物(P(LLA‑TMC‑SA)共聚物)。本发明利用上述3D打印生物墨水的温敏性以及可表面降解特性，针对3D生物打印支架体内降解过程中结构可控维持的需求，采用多组分材料梯度打印方式以同轴管形式打印获得含有生物细胞的具备可控表面降解支架支撑的模型，并且可以获得多孔结构的营养和代谢通道，有利于通过3D打印获得更大更厚的组织结构。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其是3D生物打印技术领域，特别涉及一种表面降解型聚酯碳酸酯酸酐3D打印生物墨水及3D打印方法。

背景技术

3D打印可以快速高效的制造出个性化的产品，因而逐渐被引入到生物医疗行业，以期通过3D打印技术用于组织和器官移植。《生物3D打印的最新研究及应用》(粉末冶金工业，第25卷第4期，2015年8月，张洪宝等)中对3D生物打印技术的应用划分成不同层次进行了介绍，此处引用作为参考。较高层次的3D生物打印的基本方法是，将活细胞接种到生物相容的且最后可生物降解的支架中，然后在生物反应器中进行培养，使得细胞依托支架形成的空间成长生成所需组织。例如，CN 106085949 A公开了一种基于3D打印成型的重建尿道假体的方法；通过细胞诱导因子分化为类上皮细胞、类平滑肌细胞，然后转化成细胞液滴，该细胞液滴有细胞和培养液水凝胶混合而成，制成可供医用3D打印机使用的生物墨水；选择胶原与藻酸盐混合的水凝胶作为支架材料的支架墨水；通过电脑控制细胞或细胞聚集体，细胞与凝胶间的比例及喷嘴的喷射位置和力度，以电控升降平台控制喷头升降，3D打印机两个喷头逐层交替打印尿道切面。通过体外培养脂肪源性干细胞，诱导其分化成尿路上皮细胞和平滑肌细胞，然后转化成细胞液滴，结合3D打印，在体外重建尿道，然后再将重建的尿道移植到患者身上去。亦即，上述现有3D生物打印技术中用到的3D生物打印材料为两种：一种是包含细胞的生物墨水，一种是用作支架的支架材料。

现有技术关于3D打印的研究方向基本上就是寻找合适的生物墨水和支架材料，例如：CN 104399119 A公开了一种基于3D生物打印制备高力学性能软骨的方法，其通过蚕丝纤维和明胶溶液制备含软骨干细胞的生物墨水，以PCL材料形成支架(PCL是一种半结晶型聚合物，由ε-己内酯用钛催化剂、二羟基或三羟基引发剂开环聚合制得结构为[CH₂-(CH₂)₄-COO]_n的聚酯)。其中生物墨水中含有磷酸缓冲液、藻朊酸钠、明胶、甲基丙烯酸酐溶液、二水合硫酸钙、蚕丝纤维以及UV光引发剂，通过藻朊酸钠与钙离子形成离子键、明胶与甲基丙烯酸酐形成共价键提高凝胶的力学性能，打印完成之后通过UV光照射成型。再比如：CN105238132 A中公开了一种用于3D打印的生物墨水，其组成成分包括具有交联功能的水溶性合成聚合物、具有交联功能的水溶性天然高分子、能自发形成特殊超微结构的生物活性组分、交联引发剂和溶剂，进一步还包括生物活性组分；墨水最后同样通过UV光照射固化成型。CN 105885436 A公开了一种用于3D打印的生物墨水材料及其制备方法和应用，该现有技术其实提供的是支架材料，该支架材料利用生物大分子、预交联剂、促凝剂作为支架墨水材料，打印出来后经过水洗、交联剂予以定型获得抗原性、排斥反应小且具有生物可降解性的软组织支架。

以上介绍的均为包含支架的3D生物打印技术的背景情况，CN 103249567 A中公开的用于制造组织的装置、系统和方法中，对于3D生物打印的各种材料的组分进行了详细的罗列，其中特别提及现有技术也有无支架3D生物打印技术的尝试，但是无支架技术存在很多限制，例如难以获得复杂的几何形状、难以形成提供组织生产所需养分的血管网络等。因此，该现有技术提供的均为包含支架的3D生物打印解决方案。

事实上正是由于上述原因，现有的3D生物打印技术只能打印很薄的一层组织，因为较厚组织里面没有血管等营养通道，内部的细胞难以获得营养物质，代谢产物无法排出，因而较厚的3D打印组织难以持续成长。