[发明专利]3-甲氧基-4羟基-5-硝基苯甲酸药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了3‑甲氧基‑4羟基‑5‑硝基苯甲酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入3‑甲氧基‑4‑羟基‑5‑硝基‑苯甲醇，氯化钾溶液，控制溶液温度，加入水溶液，四乙酸铅，控制搅拌速度,继续反应；加入二氧化钼粉末，升高温度，继续反应,然后降低温度，加入硝酸钠溶液，加入甲酸溶液调节pH，析出晶体，在邻二甲苯溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品3‑甲氧基‑4羟基‑5‑硝基苯甲酸。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及3-甲氧基-4羟基-5-硝基苯甲酸药物中间体的合成方法。

背景技术

3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲酸主要用于3，5-二取代儿茶酚类儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的合成，或用于合成利福霉素类抗生素3-羟基利福霉素，3-羟基甲氧基利福霉素是生物合成时必要的前体物质。现有合成方法大多采用以香兰素为原料，先氧化再硝化，氧化得到的香兰酸需在碱性条件下加入硝酸溶液硝化、通入SO₂气体并且加入盐酸溶液酸化、重结晶制得粗产物，以石油醚提取副产物，剩余物再经碱化、过滤、酸化及脱色纯化才得到，处理方法非常繁琐。这种方法需要采用硝酸溶液、SO₂气体、盐酸溶液做反应物，硝酸溶液遇H发孔剂、松节油可燃，遇氰化物出剧毒氰化氢气体，遇强氧化剂会爆炸；受热产生有毒氮氧化物烟雾，这些都会导致合成过程危险系数增加，危害到生产操作人员的健康，不利于安全生产。SO₂气体有毒，对呼吸道有刺激作用，可引起支气管痉挛，并可导致呼吸道阻力增加，刺激眼睛，对人的皮肤较薄及多汗的部位有刺激和烧灼感，这些因素都会导致合成过程危险系数增加，同样也不利于安全生产。盐酸溶液腐蚀性较强，对生产设备耐腐蚀能力要求较高，导致设备制造成本增加，不利于生产成本的控制和降低，而且氯化氢气体或盐酸气刺激性强，能严重刺激眼睛和呼吸道黏膜，短时间接触可出现咽喉痛、咳嗽、窒息感，胸部压迫感，高浓度时则可引起喉痉挛和肺水肿，对眼、鼻和喉有严重的刺激性，致使眼睛不适、流泪和受损，溅人眼内会造成视力丧失。液化氯化氢接触皮肤会造成灼伤，这些都会导致合成过程危险系数进一步增加，也不利于安全生产。上述这些因素都会导致这种合成方法存在不足之处，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了3-甲氧基-4羟基-5-硝基苯甲酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入3-甲氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲醇，氯化钾溶液，控制溶液温度至40-45℃，加入水溶液，四乙酸铅，控制搅拌速度150-180rpm,继续反应90-130min；

B:在30-50min内加入二氧化钼粉末，升高温度至50-56℃，继续反应2-3h,然后降低温度至3-8℃，加入硝酸钠溶液，加入甲酸溶液调节pH至5-6，析出晶体，在邻二甲苯溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品3-甲氧基-4羟基-5-硝基苯甲酸。

优选的，氯化钾溶液质量分数为10-16％。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为15-22％。

优选的，甲酸溶液质量分数为20-25％。

优选的，邻二甲苯溶液质量分数为60-67％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：