[发明专利]Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。

背景技术

在合成多肽时，为了避免副反应，保证反应顺利进行，要将L-丝氨酸的氨基和侧链羟基保护起来， 现有技术分为中间体O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法和产品Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。现有技术(1)美国专利2349774（1944年）公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。以乙酸为反应液，高氯酸为催化剂，乙酸酐与L-丝氨酸的羟基进行酯化反应。反应结束，加水去除过量乙酸酐，加戊胺中和高氯酸，加乙醚使粗品沉淀出来，过滤，粗品用50%乙醇重结晶，得纯品O-乙酰基-L-丝氨酸。

此合成方法中，第一.使用了强酸催化剂━―高氯酸。虽然高氯酸具有酸性强、催化效果好等优点，但是因为它具有强氧化性，储存和操作要特别注意，使用比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。

现有技术(2)期刊J.Org.Chem.,33,4251-4255(1968) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸、15毫升乙酸和15毫升乙酰氯于室温混合反应20分钟，加乙醚析出，过滤，得1.3克O-乙酰基-L-丝氨酸，得率76%。

此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的22倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。

现有技术(3)期刊Chem.Res.Toxicol.,14,54-61(2001) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸溶于2毫升6N盐酸中，加2毫升乙酸，于0℃滴加20毫升乙酰氯，反应30分钟，加乙醚析出，过滤，乙醇重结晶，得O-乙酰基-L-丝氨酸，得率75%。

此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的29倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。

现有技术(4)中国专利CN1370836A（2002年）公开了通过发酵制备O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。该方法中，在发酵培养基中培养微生物菌株，该微生物菌株衍生自野生型，且与野生型相比，其显示增加的O-乙酰基-L-丝氨酸内源形式以及增加的O-乙酰基-L-丝氨酸流出，所述方法包括将发酵培养基中的PH设置在5.1至6.5的范围内。

此合成方法是生物发酵合成中间体O-乙酰基-L-丝氨酸作为前体，再进一步合成L-半胱氨酸。

现有技术(5)期刊J Label Compd Radiopharm,48,701-719(2005) 公开了Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。93毫克Nα-9-芴甲氧羰基-L-丝氨酸、100毫克1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖苷和108微升三氟化硼乙醚依次加入2毫升无水乙腈中，室温反应24小时。反应结束，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液用制备型高压液相色谱纯化得Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸，得率48%。

此合成方法中产品要用制备型高压液相色谱纯化得到，不适合大规模工业化生产。

L-丝氨酸、乙酰氯和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯是合成Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的重要原料，而Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸是合成多肽的重要原料。因此对Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成研究显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的就是在于提供一个能大批量生产，经济合理，溶剂毒性较小的，操作容易的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。

本发明得化学反应方程式如下：

+→+HCl

+→+

本发明是这样实现的，一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：

（1）将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加液体乙酰氯，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。