[发明专利]调控A型和B型流感病毒核蛋白出核的关键氨基酸位点及其作为抗流感病毒药物靶点的用途

说明书

本发明涉及调控A型和B型流感病毒核蛋白出核的关键氨基酸位点及其作为抗流感病毒药物靶点的用途。本发明还涉及用于对A型或B型流感病毒感染进行治疗的药物组合物，所述药物组合物包含调控A型或B型流感病毒核蛋白出核的化合物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及调控A型和B型流感病毒核蛋白出核的关键氨基酸位点及其作为抗流感病毒药物靶点的用途。本发明还涉及用于对A型或B型流感病毒感染进行治疗的药物组合物，所述药物组合物包含调控A型或B型流感病毒核蛋白出核的化合物。

背景技术

A型和B型流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。A型流感病毒(influenza A)能够感染人和多种动物。多种亚型的A型流感病毒具有高致病性和/或高死亡率，严重威胁动物和人类的健康。B型流感病毒(influenza B)主要感染人。虽然对人的致病性相对较低，然而由B型流感病毒感染引发的肺炎常具有很高的死亡率。另一方面，流感病毒表面蛋白易发生抗原变异，从而对以流感病毒表面蛋白为靶点的药物产生抗药性。因此，如何以流感病毒核心的蛋白作为靶点设计药物已经受到越来越多的关注。

A型与B型流感病毒的遗传物质均为单股、负链且分八个节段的RNA。由核蛋白(NP，nucleoprotein)包裹着的病毒RNA(vRNA)与病毒聚合酶(PA、PB1以及PB2)一起形成病毒核糖核蛋白复合物(vRNP，viral ribonucleoprotein)。vRNP是病毒基因组RNA复制和转录的基本功能单位。流感病毒经由内体途径进入细胞后，vRNP释放入细胞质并被转运进入细胞核。在细胞核中进行病毒基因组复制和病毒蛋白的转录翻译，新合成的NP和聚合酶与vRNA组装为子代vRNP。在感染后期，子代vRNP被转运出细胞核到达细胞质膜，募集病毒蛋白并通过出芽的方式释放新病毒粒子。

NP在vRNP的入核与出核中发挥重要作用。细胞质vRNP中的NP与宿主细胞中的核运输蛋白IMPα(importin-α)相互作用，经由IMPα–IMPβ1通路将细胞质vRNP运送入细胞核。而在感染后期，核内的子代vRNP中的NP与流感病毒M1蛋白结合，并利用流感病毒NEP蛋白作为vRNP-M1复合物与宿主细胞核输出蛋白CRM1(chromosome region maintenance 1)出核通路之间的接头，将vRNP-M1转运出核(Nature Reviews Microbiology 13，28–41(2015))。