[发明专利]喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐。本发明提供的羧酸酯类化合物可用于制备广谱抗癌药物。式I中，R为由取代苯基或/和氨基取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；所述取代苯基的取代基为或所述取代吡啶基的取代基为

技术领域

本发明涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。

背景技术

肿瘤是多发性重大疾病，世界每年肿瘤患者的死亡超过690万，且肿瘤发病率和死亡率呈快速上升趋势。肿瘤发生的原因虽与不良生存环境、生活习性、及未知不利因素等有关，但人体内癌基因的异常表达和信号转导途径的变异而导致细胞的无限增殖，是驱动肿瘤发育、分化和迁移的重要原因。大部分人类肿瘤中，酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases)的突变或过度表达，引起细胞内下游信号途径如：MAP激酶(微管相关蛋白激酶)、PI3激酶(3-磷脂酰肌醇激酶)等被激活，进而抑制细胞凋亡，促使细胞增殖。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、分化和迁移的异常活性，引起细胞超增殖生理紊乱，均与人类癌症、自身免疫疾病和炎性疾病等许多疾病有密切关系。研究表明，酪氨酸激酶生长因子受体家族中血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族在多种恶性实体肿瘤包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等中均有强烈表达。因此，干扰或阻断酪氨酸激酶及其介导的信号通路可用于肿瘤治疗。

化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，肿瘤细胞的多药耐性或抗药性引起化疗效果降低是影响肿瘤化疗的主要障碍。基于失调的肿瘤病理的特异性途径来研究和开发抗肿瘤药，来激活细胞内信号传导途径和调控细胞凋亡的生物效应，是目前提高化疗疗效和解决肿瘤细胞耐药的重要方法和研究热点。以4-取代苯胺基喹唑啉基团为结构基础的靶向EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的喹唑啉类小分子抗癌药物在癌症治疗中发挥了重要作用，该类药物在世界范围内人类肺癌的治疗中得到了深入研究。吉非替尼(Gefitinib，又名易瑞沙)已在美国、日本等30多个国家获得了批准上市，用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)(管忠震等，癌症2005，24(8)，980-984)。其他已上市的药物如：阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等。凡德他尼(Vandetanib)于2011年之后才被美国及欧盟国家批准上市，用于不能手术的晚期(转移)髓样甲状腺癌(MTC)成年患者的治疗。但是，凡德他尼(vandetanib)目前尚未在我国上市(王巍等，现代肿瘤医学2016，24(23)，3703-3705)。这些药物均能有效地抑制细胞信号转导途径，下调肿瘤的生存和增殖信号。尤其凡德他尼(Vandetanib)既可抑制肿瘤细胞增生又能够阻断肿瘤血管生成，从而具有高效的抑制肿瘤细胞发育和增殖的效果。

EGFR的突变显著改变了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗模式。在这些患者的医治过程中，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为主要治疗药剂，诸如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等作为一线治疗药剂进行使用。但是，经过短暂的治疗适应期后，所有患者很快就对EGFR-TKIs产生了获得性耐药性，最常见的耐性机制是在EGFR20位外显子发生突变(T790M)。尽管第三代EGFR-TKI抑制剂奥斯替尼(Osimertinib)于2015年11月获美国FDA批准用于NSCLC晚期EGFR^T790M+突变的治疗，但基于II期III期临床耐受性和疗效结果表明，奥斯替尼迫切需要与其他的靶向治疗或检查点抑制剂、或开发新的和更有效的化合物一起联合应用，才能延缓获得性耐药性的发生(Mazza&Cappuzzo，Appl.Clin.Genet.2017，10，49-56)。人髓样甲状腺癌细胞株耐药亚群研究表明，经长时间暴露于凡德他尼，这些耐药细胞的后代表现出显著的交叉耐药性(Starenki et al.，Cancer Biol.Ther.2017，5，1-11)。