[发明专利]1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及药物

说明书

一种1,3‑二氨基‑7H‑吡咯[3,2‑f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及含有该化合物的抗菌药物，该化合物化学结构通式I如下：Y选自1‑5个碳链的烷烃基、Z选自‑COOCH₃、‑OCH₃、‑CF₃、Cl、Br、F，R₁选自H、‑CH₃，R₂选自H、‑CH₃，其中，所述细菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌医药用途和含有该类化合物的抗菌药物。

背景技术

二氢叶酸还原酶(DHFR)可以催化二氢叶酸还原成四氢叶酸的反应，而且是后续合成嘌呤核苷酸、甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸的胸苷酸的前体。然而这些化合物又是生物繁殖所需的DNA、RNA和蛋白质的必要原料。因此，抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化活性可以阻碍细胞进行DNA复制过程。目前报道的DHFR抑制剂具有多种生物活性，如抗癌活性，抗疟活性，抗结核分枝杆菌活性，抗菌活性等。从化学结构上看，DHFR抑制剂可分为“经典”和“非经典”两种类型。通常经典的DHFR抑制剂具有与叶酸相类似的结构，如甲氨蝶呤；而非经典的DHFR抑制剂不具有叶酸类似性，其核心结构是2， 4-二氨基嘧啶结构。相比经典的DHFR抑制剂，非经典的DHFR抑制剂分子中不存在谷氨酸残基结构，它的脂溶性较大，可以通过被动扩散进入细胞，且不需要多聚谷氨酸化的过程。因此相对而言，非经典DHFR抑制剂可以使细胞产生耐药性的程度降低，在一定程度上减少对人体正常细胞的毒性作用，并且可以提高药物作用效果。如喹唑啉类DHFR抑制剂派利特林，三甲曲沙等。它们抑制DHFR效力较强，而且有较高的口服生物利用度，清除率高，对与组胺代谢酶的影响较少。

但上述的经典DHFR抑制剂结构依然比较复杂，难于合成，制备的成本较高，而且活性也不够强，特别是结构比较单一，容易产生新的赖药性。

洪伟，王昊等(Hong，W.et al.The identification of novel Mycobacteriumtuberculosis DHFR inhibitors and the investigation of their bindingpreferences by using molecular modelling.Sci.Rep.5，15328；doi：10.1038/srep15328，2015) 通过计算机虚拟筛选，发现了1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉为母核的结核分枝杆菌DHFR抑制剂，并合成了一系列1，3-二氨基-7H- 吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物(参见王昊、洪伟、欧阳溢凡、杨浩、谭晓丽、王喆、孙宇彤、朱选利，中国专利CN106632350A，公开日 2017.05.10)。然而，后续的活性测试表明该系列化合物的抗菌活性不是非常理想，特别是对某些耐药菌的抗菌活性不理想。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，提出了另外结构的1，3- 二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉为母核的化合物，其具有比以前公开的类似化合物更好的抗菌活性，特别是具有潜在的抗耐多药的鲍曼不动杆菌的活性，有望进一步由此开发出临床可用的能够抑制耐多药的鲍曼不动杆菌的抗菌药物。

一种1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，该化合物的化学结构通式I如下：

其中，

Y选自1-5个碳链的烷烃基、

Z选自-COOCH₃、-OCH₃、-CF₃、Cl、Br、F，

R₁选自H、-CH₃，