[发明专利]前神经原性化合物在审
| 申请号： | 201710811262.X | 申请日： | 2010-01-11 |
| 公开（公告）号： | CN107595841A | 公开（公告）日： | 2018-01-19 |
| 发明（设计）人： | 史蒂文·L·麦克奈特;安德鲁·A·皮珀;约瑟夫·M·雷迪;热夫·德布拉班德尔 | 申请（专利权）人： | 得克萨斯州大学系统董事会 |
| 主分类号： | A61K31/403 | 分类号： | A61K31/403;A61K31/422;A61K31/437;A61K31/4439;A61K31/506;A61K31/415;A61K31/4155;A61K31/4192;A61K31/404;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/28;A61 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司11227 | 代理人： | 郑斌,刘振佳 |
| 地址： | 美国得*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 神经 原性 化合物 | ||
1.一种用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；
R和R’下面根据(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：
(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：
其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤代硫代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或
(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或
(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(4)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5-C6环烷基环，其任选被1-4个独立选择的Ra取代；或
(5)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的Rb取代；
L1是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；
L2是：
(i)C1-C3直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)直接连接A式(I)中的A与式(I)中的Z的键；
A是：
(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；或
(ii)C＝O；或
(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或
(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；
Z是：
(i)-NR10R11；或
(ii)-C(O)NR10R11；或
(iii)-OR12；或
(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；或
(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选被1-4个独立选择的Ra取代；
(vi)C6-C10芳基，其任选被1-4个独立选择的Rb取代；或
(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个独立选择的Rb取代；或
(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
R9是氢；或被羟基或C1-C3烷氧基任选取代的C1-C3烷基；
R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：
(a)氢；
(b)C6-C10芳基，其任选被1-4个Rb取代；
(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个Rb取代；
(d)C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；
(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；
(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；
(g)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选被1-4个独立选择的Ra取代；以及
(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，
R12是：
(i)C6-C10芳基，其任选被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个Rb取代；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；或
(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)该芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)该环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)该芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；以及
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
R13是：
(i)C6-C10芳基，其任选被1-4个Rb取代；或
(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个Rb取代；
(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
或
(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：
(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的Rb取代，且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
或
(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：
(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且
(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的Ra取代；
Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、氧代、硫氧代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：
(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤烷氧基；C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、其中每一个的烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；
(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤烷基)；C(O)OH；
-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；
(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；且
(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；
Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；
Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；以及
Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤烷氧基；C1-C6硫代卤烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-Cy，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环系统；
假设当R和R’根据定义(3)来定义时，那么：
(i)L1和L2中的每一个必须是C1-C3亚烷基，其当A是CH2时任选被1-2个独立选择的Rc取代；或
(ii)Z必须不是含有5-14个(例如，5-6个或6个)环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个独立选择的Rb取代；例如，不是取代的吡啶，例如，不是被C1-C3烷基(例如CH3)取代的吡啶，例如，不是2-或6-甲基吡啶；
或其可药用盐。
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