[发明专利]一种艾代拉利司及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾代拉利司及其中间体的制备方法。本方法以2‑卤代‑6‑氟‑N‑苯基苯酰胺为原料与N‑(9’‑四氢吡喃‑6’‑嘌呤基)‑L‑2‑氨基丁酸反应，再与碳酸铵或液氨在氧化亚铜、铜、碳酸钾或碳酸铯把2‑卤代取代成氨，再在六甲基二硅化烷基胺和碘存在下闭环，最后与盐酸溶液脱去吡喃生成产品艾代拉利司成品。本工艺提供了一种新的方法合成艾代拉利司的方法，本工艺可采用原料易得的2‑卤‑6‑氟苯甲酸为起始原料，合成过程中避免了用锌粉还原硝基等产生的醋酸锌污染等优势。

技术领域

本发明涉及一种PI3Kδ激酶抑制剂抗癌新药艾代拉利司及其中间体的制备方法，属于化学合成工艺领域。

背景技术

艾代拉利司作为一种PI3Kδ激酶抑制剂抗癌新药最初由艾科斯有限公司在WO03/035075(CN1606444)中公开了结构。艾科斯公司在WO2005/113556(CN101031569)中明确了艾代拉利司结构，并给出了具体的路线，具体如下:

这个方法原料5-氟硝基苯甲酸为基因毒性杂质，不好控；需锌粉还原，有少量氢气产生，安全性低，还原收率低，废固多；需用三氟乙酸脱BOC设备腐蚀重，操作不安全；最后还需6-溴嘌呤反应，生产成本高。

吉利德在WO2015095601(CN105849108)中公开了以下的路线：

此方法用到亚磷酸二苯酯，和吡啶这些具有恶臭的原料，对环境不利。基础原料具有苯胺结构的基因杂质，不利于杂质的控制。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供使三废更加少，更利于环境友好，更利于工业化的艾代拉利司制备方法。

本发明首先公开了一种艾代拉利司中间体的制备方法，所述艾代拉利司中间体为化合物V，所述制备方法包括如下步骤：

1)化合物I经酰化，然后与化合物II反应制备得到化合物III；

2)化合物III经氨化反应，制备得到化合物IV；

3)化合物IV经闭环反应，制备化合物V；

反应通式如下：

所述的X为卤代基。

本发明进一步公开了一种艾代拉利司的制备方法，在公开所述化合物V的制备方法基础上，化合物V通过盐酸脱吡喃，小苏打调碱得到最终成品艾代拉利司。

优选的，所述的化合物I中的取代基X为Cl、Br、I。

优选的，所述的步骤1)具体为:

1.1)化合物I的酰化

把化合物I溶于溶剂中，化合物I：溶剂的质量比为1:0～1:5，加入三氯氧磷，滴加三乙胺，其中化合物I：三乙胺：POCl₃的摩尔比为1:2.1:1～1：8:3.5，反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～3h；

1.2)制备化合物III

把步骤1.2)得到的酰化物滴入到化合物II和三乙胺的混合溶液中，化合物I：化合物II：三乙胺的摩尔比为1:0.9:1.05～1:1.2:2.5，反应在溶剂中进行，化合物I：溶剂的质量比为1:3～1:8，反应温度为5～40℃，反应时间为10～24h。

优选的，所述的步骤1.1)和步骤1.2)中的溶剂为乙二醇二甲醚。