[发明专利]取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用

说明书

本发明公布了一种取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物，以及一种含有上述化合物和药学上可以接受的载体的药学成分，用于肿瘤靶向治疗和调节肿瘤及其相关疾病的药物，其结构特征在于：一端为取代芳甲杂基取代苯胺基；另一端为具有6，7‑取代的缩乙二醇醚环喹唑啉结构，结构式如式Ⅰ。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学综合技术领域，涉及一类新型的具有抗肿瘤活性的小分子EGFR-TK抑制剂，具体涉及在4-位上被取代芳甲杂基苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物或其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物、其制备方法及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，较之于传统的癌症化疗方法，本发明涉及的化学药物治疗具有靶向性高、特异性强、毒副作用小等优点，可作为治疗恶性肿瘤的分子靶向化疗药物。药理活性实验表明，该类化合物对多种实体瘤细胞具有较好的增殖抑制活性；该类化合物对多种实体瘤细胞具有非常好的增殖抑制活性，有的目标物具有高选择性(如式(Ⅰ)所示目标物3、23等)；而有的目标物具有广谱性抗肿瘤活性(如式(Ⅰ)所示目标物34和35)。具有较好的临床药物开发前景。

背景技术

癌症是目前威胁人类健康的重要疾病之一，癌细胞的特点是：无限制的增生，体内营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使机体产生一系列症状。手术治疗、放射治疗、化学药物治疗为传统肿瘤治疗的三大支柱，能从不同作用机制达到一定的抗癌效果，但是每一种手段都有它的局限性。化学药物对肿瘤的治疗具有特殊优势，在控制手术或放疗隐匿转移癌灶，控制全身远处转移癌灶方面最佳，但是主要缺陷在于对肿瘤细胞的选择抑制作用弱，毒性反映大。

随着分子生物学的发展以及逐步深入认识肿瘤发生发展机制，肿瘤分子靶向治疗得到了迅速发展。靶向治疗是通过直接或阻断信号通路来抑制细胞的生长或者促进凋亡以达到治疗效果，是一种全新的生物治疗模式。靶向治疗针对的对象是肿瘤细胞所特有的受体、激酶或者分子结构等特异性的靶点，所以副作用相对较小，被称为“生物学导弹”。治疗药物的设计是针对已经明确的致癌位点进行的，药物进入体内会与致癌位点发生特异结合，造成肿瘤细胞的特异性死亡，肿瘤周围的正常组织不会受到波及。肿瘤分子靶向治疗剂包括酪氨酸激酶(TKs)抑制剂、单克隆抗体、抗肿瘤血管生成治疗药、Farnesyl蛋白转移酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂等。

细胞的转化、增殖及抵抗细胞凋亡的发生多是由于TKs受体的过度表达或激活导致了下游信号途径的激活，因而引发肿瘤。因此，阻断TKs受体信号转导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。超过50％的原癌基因和癌基因产物具有酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤发生。此外，该激酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤化疗耐药性有关。酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究，目前是抗肿瘤药物研发热点。

喹唑啉是苯并杂环化合物，化学式C8H6N2，由一个苯环与一个嘧啶环稠合而成。喹唑啉及其衍生物具有广泛的医用和农用生物活性，可以用作抗炎剂、抗菌剂、抗疟疾剂、降压药、抗惊厥剂、抗糖尿病、胆碱酯酶抑制剂、助眠剂、DYRK1A抑制剂、抗氧化剂、多巴胺D3受体抑制剂、抗肿瘤剂、驱虫剂、除草剂等。尤其在抗肿瘤药物研究领域，已经筛选出多个代表性的靶向药物，如Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Icotinib、Vandetanib等，使喹唑啉母环成为当前的肿瘤药物研究热点。喹唑啉母环本身具有酪氨酸激酶抑制活性，通过对喹唑啉环上不同位置取代基的变化，可以改变此类化合物的抗肿瘤活性和选择性。我们通过改变喹唑啉母环4位取代苯氨基上的取代基为取代芳甲杂基苯胺基，合成了一系列新型的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物，并进行了体内外抗肿瘤活性研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物作为小分子EGFR-TK抑制剂，具有高选择性、高生物活性、毒性低和综合治疗指数高的药用价值，用于分子靶向抗肿瘤治疗药物的制备和临床研究应用。