[发明专利]一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体及其片剂制备方法

说明书

本发明属于制药领域，涉及一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体及其片剂的制备。本发明的主要特征是以聚维酮作为主要的载体材料，必要时加入增塑剂，达到降低挤出温度、易于挤出的目的。最后挤出分散体与崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料混合，直接压成片剂，包薄膜衣防潮避光。使用该方法制备的尼莫地平分散体和片剂具有溶出速度快，溶出度高的特点。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种尼莫地平热熔挤出固体分散体及其片剂制备方法。

背景技术

尼莫地平片原研为德国拜耳公司生产的属于BCS II类药物，水中溶解性低，生物利用度差。原研以丙酮为溶剂，溶解尼莫地平原料和聚维酮k25(PVP-K25)后，溶剂法制备固体分散体，从而提高药物的生物利用度。国内仿制药多采用简单的原料微粉化，湿法制粒工艺制备，药物以晶型状态存在，溶出度低，生物利用度差；此外，还有部分厂家使用大量乙醇溶剂法制备固体分散体。

尼莫地平热熔挤出技术相比原研使用丙酮制粒，在无需有机溶剂的条件下制备成高溶出度的固体分散体。生产过程中可同时使用一种或两种载体材料，有利于提高固体分散体的稳定性，并防止有机溶剂在制备过程对药物的破坏。大量使用溶剂对环境容易产生污染，需要加装溶剂回收装置，有机溶剂丙酮易挥发，生产过程有毒溶剂会对人体造成损害。另外，有机溶剂在生产过程中需要进行设备和车间的防爆处理，防止溶剂在存储，生产过程产生火灾爆炸事故。

提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、固体分散体技术等。微粉化药物表面自由能增大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果，而将难溶性药物与水溶性载体制备成固体分散体后，能显著提高药物溶解度，从而提高生物利用度。

传统的固体分散体制备主要有熔融法、溶剂法、研磨法和喷雾干燥法，但是制备工艺复杂，重现性差，存在溶剂残留超限等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法制备固体分散体是最近几年应用于药物制剂领域的新技术，将原料和聚合物混合后加入热熔挤出机中，通过固体输送、熔融、熔体输送，同时借助螺杆的捏合、剪切混合作用，获得高度混合分散的熔融体，经冷却后形成固体分散体。该工艺生产连续性好、重现性高，无溶剂污染、残留问题，因此近几年在国内外发展迅速。

固体分散体作为一种制剂技术，制备过程中形成的挤出条状物，需要对其制备工艺参数中的挤出温度、螺杆转速、载体配比等进行详细研究，然后才能进一步将合格的挤出固体分散体与其它功能性辅料混合制备成颗粒剂、片剂、胶囊等固体制剂。

已有的尼莫地平热熔挤出文献报道，大部分以共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇为载体制备固体分散体。专利CN200610104801.8权利要求选用的载体包括聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号、尤特奇E100和尤特奇EPO，然而在其仅有的3个实施例中提供了3种载体，分别为共聚维酮S630、聚乙二醇和丙烯酸树脂4号。

对于尼莫地平的溶出，目前文献大多采用《中国药典》2015年版以0.3％十二烷基硫酸钠(SDS)pH4.5的醋酸盐缓冲液为溶出介质，或者是以0.05％十二烷基硫酸钠(SDS)pH4.5的醋酸盐缓冲液为溶出介质，然而这两种介质与人的胃液状况相差很大。“国产尼莫地平片的溶出度的比较”(吴琳等，药物分析杂质，2007，27(04))中指出，按照中国药典方法进行溶出时，14个药厂的尼莫地平在6h内溶出均超过80％；在pH1.2人工胃液等4种其他介质中溶出时，只有一家药厂的产品能够在6h溶出超过70％。专利CN200610104801.8中溶出测定采用中国药典2005版本中的方法。

而尼莫地平是胃溶型制剂，因此考察低pH下的溶出是非常必要的。

因此，亟需制备在低pH条件下能够快速溶出的尼莫地平热熔挤出固体分散体和片剂。

发明内容

为了解决现有尼莫地平片生产过程中溶剂残留、污染，以及盐酸介质中溶出较差的问题，本发明提供了一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：