[发明专利]一种西里帕格中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西里帕格中间体的制备方法，属于化学制备领域。

背景技术

Selexipag(西里帕格)，化学名称为：2-{4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，其CAS号为：475086-01-2，结构式如下：

原研厂家Actelion Ltd，2015年12月21日，美国食品和药品监管局(FDA)批准了孤儿药Selexipag(Uptravi)用于成人肺动脉高压的治疗。肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。Selexipag是一种口服的Ip前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。

4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇是Selexipag合成的重要中间体，结构如式A：

目前，该化合物的制备方法有两种，如下所示：

方法一：根据Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692.&J.Am.Soc.Chem.1952,74,1580.和专利WO02088084A1提供了一种合成工艺，如下所示：

方法一以式Ⅰ所示化合物(5-氯-2,3-二苯基吡嗪)和式Ⅱ所示化合物(4-(异丙基氨基)-1-丁醇)为原料，在190℃高温下反应10小时，降温，加水，乙醚萃取，干燥浓缩，再用硅胶柱色谱法精制，得到产品，收率57％。该方法的缺点是：以化合物4-(异丙基氨基)-1-丁醇作为原料和溶剂，使用量为5-氯-2,3-二苯基吡嗪摩尔量的近9倍，造成原料大量浪费，合成成本太高，且收率低，只有57％；反应温度为190℃，需采用油浴，对反应设备和环境要求较高，且能耗太高；产品采用硅胶色谱法精制，不利于工业化。

方法二：根据专利WO2011024874A1提供了一种合成工艺，如下所示：

方法二以式Ⅰ所示化合物(5-氯-2,3-二苯基吡嗪)为原料，在碘化钠的作用下先生成5-碘-2,3-二苯基吡嗪，再和4-(异丙基氨基)-1-丁醇反应，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)做溶剂，在碳酸钾的作用下170℃合成得到产品。该工艺的缺点是：需先制备5-碘-2,3-二苯基吡嗪，增加的工艺步骤，使其制备工艺更繁琐；第二步使用沸点高，毒性大的N-甲基吡咯烷酮(NMP)做溶剂，污染环境；第二步反应温度为170℃，需采用油浴，对反应设备和环境要求较高，且能耗太高，不适合工业化生产。

由此可见，4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备工艺中存在以下缺点：方法一原料成本高，收率低，反应温度高，设备要求高，能耗高，不利于工业化；方法二制备工艺繁琐，反应温度高，设备要求高，能耗高，且溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)沸点高，毒性大，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种反应条件温和、产物具有高纯度和高收率的4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种西里帕格中间体的制备方法，所述西里帕格中间体为4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇(结构如式A所示)，其制备方法包括以下步骤：将5-氯-2,3-二苯基吡嗪(结构如式Ⅰ所示)和4-(异丙基氨基)-1-丁醇(结构如式∏所示)中溶解于有机溶剂中，在钯催化剂、络合催化剂和碱的作用下反应，得到所述西里帕格中间体。反应方程式如下：

本发明制备西里帕格中间体时，在钯催化剂、有机磷配体和碱的作用下，5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙基氨基)-1-丁醇发生偶联反应制备所述中间体时，反应快速，反应条件温和，例如，反应温度可以从170℃降低至60-120℃,5-氯-2,3-二苯基吡嗪与4-(异丙基氨基)-1-丁醇以一定的当量数进行投料反应。并且，研究表明，以此方法制得的产物的收率在90％以上，且产物的纯度更高。

上述制备方法中，以检测反应完全作为终点，停止反应。例如，采用TLC检测反应完全，停止反应。通常，反应时间为2～6小时。

作为本发明所述西里帕格中间体的制备方法的优选实施方式，所述反应的温度为60-120℃。

作为本发明所述西里帕格中间体的制备方法的更优选实施方式，所述反应的温度为70-90℃。