[发明专利]一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，可用于提供聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。这种作用可用于治疗癌症，如乳腺癌或卵巢癌，其能够特别有效的治疗其细胞在同源重组(HR)依赖性DNA双键断裂(DSB)修复通路中有缺陷的癌症，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌症。

在国际专利申请公开号WO 2004/080976(化合物168)中公开和例举了4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，其具有下列结构：

奥拉帕尼为低溶解性低生物利用率药物，采用常规的制备方法溶出效果差，质量稳定性不好，生物利用率低；且化合物存在多晶型，其中包括晶型L和晶型A，制剂过程中化合物也有可能转化为晶型H，制剂保存过程中晶型可能会发生变化，不能保证药物的稳定性。

难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高其生物利用度并延迟吸收，减小服药剂量等特点，如专利CN102238945A、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公开了将奥拉帕尼制备成固体分散体后制备成制剂。但是固体分散体制剂具有如下缺点：(1)不适用于剂量大的药物；(2)其载体用量大，药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象，即固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度。(3)一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性，随时间而变化。(4)固体分散体制剂制备工艺复杂，对载体性质要求比较高，质量控制比较困难。

由于奥拉帕尼易吸湿，其稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。药物成分随意选择也有可能使得奥拉帕尼胶囊溶出度变差、有关物质增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。鉴于奥拉帕尼易吸湿，稳定性差等原因，给湿法制粒造成了困难，现有的湿法制粒制备方法制得奥拉帕尼胶囊水分含量较高，易吸湿、容易结块，溶出度较低。

CN106551916A公开了一种奥拉帕尼普通胶囊制剂及其制备方法。其奥拉帕尼胶囊，包含活性成分奥拉帕尼和作为崩解剂和粘合剂的羟丙纤维素，制备方法采用湿法制粒后灌装胶囊；其通过选择吸湿性小的羟丙纤维素代替聚维酮类作为崩解剂，减少了产品的引湿性，使得产品在长期储存过程中质量更稳定；通过对奥拉帕尼的粒径进行控制，使用小于200目粒径的奥拉帕尼，可以在不使用超级崩解剂的情况下，使产品具有良好的溶出度。虽然该专利记载的影响因素试验、长期试验和加速试验结果表明该胶囊具有一定的品质，但是在奥拉帕尼胶囊质量方面，仍有待进一步提高。本发明人发现采用该申请公开的处方和制备方法制备的奥拉帕尼胶囊的流动性差，装量差异明显，其水分含量较高，溶出度有待提高。

合适的制备方法与工艺条件、填充剂与崩解剂的种类及用量以及填充剂与崩解剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异及稳定性至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等，常用的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等。但是，如何通过合适的处方、工艺得到更加优良的溶出率，改善其流动性和装量差异，进一步提高其稳定性，现有技术一直未得到突破。而湿法制粒制备方法因其独特的优势(收率高、对设备要求低、工艺简单、成本低，更适合工业化生产)，成为本领域的最佳选择。而如何通过湿法制粒制备方法制得水分含量低、溶出度高、稳定性好的奥拉帕尼胶囊成为本领域的技术难题和研究热点。

本发明旨在探索湿法制粒制备方法，克服现有湿法制粒方法得到的奥拉帕尼胶囊水分含量高、溶出度不高、稳定性差等技术难题，得到一种稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，水分含量低，大大提高用药的安全性和有效性的奥拉帕尼胶囊的湿法制粒方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，使得所述奥拉帕尼胶囊能够提高奥拉帕尼的稳定性、流动性，降低装量差异，改善溶出度，大大提高用药的安全性和有效性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，包括如下步骤：