[发明专利]8-甲氧基补骨脂素的结构修饰物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了8‑甲氧基补骨脂素的结构修饰物及其制备方法与应用。本发明所提供的8‑甲氧基补骨脂素的结构修饰物为式1所示的化合物B₂₀或式2所示的化合物A₁₀。化合物B₂₀在64μg/mL的浓度下对产肠毒素大肠杆菌的抑菌活性是8‑甲氧基补骨脂素的2.3倍；化合物A₁₀在64μg/mL的浓度下对产肠毒素大肠杆菌的抑菌活性是8‑甲氧基补骨脂素的2.4倍。本发明的化合物B₂₀和化合物A₁₀可用于制备治疗和/或预防仔猪腹泻的药物。

技术领域

本发明涉及天然化合物的结构修饰领域中8-甲氧基补骨脂素的结构修饰物及其制备方法与应用。

背景技术

仔猪腹泻是生猪养殖的多发病之一，对生猪的生长影响很大，许多养殖厂因为没有有效的治疗手段，导致仔猪发育缓慢，有的甚至引起大量死亡，造成巨额经济损失。在引起仔猪腹泻的诸多病原菌中，产肠毒素性大肠杆菌(Enterotoxigenic Escherichia.coli，ETEC)是引起仔猪腹泻的主要致病因子。目前主要治疗手段是使用抗生素，然而大量抗生素的使用甚至是滥用带来严重的耐药性和药物残留等问题。从生物合成的天然物质中发现生物活性并以此为先导化合物仍是当前药物创制的一条重要途径。

8-甲氧基补骨脂素(如式A所示)属呋喃香豆素类化合物，该化合物在临床治疗白癜风和银屑病主要是通过光敏反应发挥生物效应。补骨脂素光化学疗法(PUVA)是美国FDA以及欧洲许多国家认可的治疗白癜风和牛皮癣的最好方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何提高8-甲氧基补骨脂素对产肠毒素大肠杆菌的抑菌活性。

为了解决以上技术问题，本发明提供了8-甲氧基补骨脂素的结构修饰物或其药用盐。

本发明所提供的一种8-甲氧基补骨脂素的结构修饰物为如式1所示的化合物：

式1所示的化合物在下文中称为化合物B₂₀。

本发明还提供了含有化合物B₂₀或其药用盐的抗菌药物。

其中，所述抗菌药物对产肠毒素大肠杆菌具有抑制作用。

上述抗菌药物中，所述抗菌药物的活性成分可为化合物B₂₀或其药用盐，所述抗菌药物的活性成分还可含有其它成分，所述抗菌药物的其它活性成分本领域技术人员可根据对产肠毒素大肠杆菌的抑菌效果确定。

化合物B₂₀或其药用盐在制备治疗和/或预防仔猪腹泻产品(药物或饲料)中的应用也属于本发明的保护范围。

本发明还提供了制备化合物B₂₀的方法。

本发明所提供的制备化合物B₂₀的方法，包括：

1)用8-甲氧基补骨脂素制备8-羟基补骨脂素，

2)用8-羟基补骨脂素制备化合物B₂₀。

上述方法中，所述1)可为在三溴化硼的作用下，脱掉8-甲氧基补骨脂素的甲氧基生成羟基，得到8-羟基补骨脂素；和/或，

所述2)是在碱性条件(比如：碳酸钾或碳酸钠)下，使8-羟基补骨脂素与N-二甲基-2-氯-乙胺进行取代反应，得到8-羟基补骨脂素。

上述方法中，所述1)具体包括在冰浴的条件下，用二氯甲烷溶解8-甲氧基补骨脂素得到8-甲氧基补骨脂素溶液；在0-10℃，搅拌下向所述8-甲氧基补骨脂素溶液中滴加三溴化硼，三溴化硼滴加完毕后，在15-30℃反应(如20-30℃或15-25℃)，得到8-羟基补骨脂素。