[发明专利]一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其包括如下步骤：阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。本发明所提供的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法重复性好、操作简便、收率高、所得产品甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产，有着潜在的市场价值。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体地涉及一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。

背景技术

阿扎那韦硫酸氢盐(Atazanavir sulfate)，商品名为锐艾妥(Reyataz)，是百时美施贵宝公司研发的治疗治疗HIV-1感染的药物。该药物制剂形态为胶囊剂，已于2003年在美国上市，2011年进入中国市场。

阿扎那韦硫酸氢盐的中文化学名为(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸氢盐，结构如下所示：

现阶段报道了阿扎那韦硫酸氢盐的多种晶型：WO9936404首次公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型I(晶型A)和晶型II；WO2005103849公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型C和晶型E；WO2011027324公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型B、晶型P及无定型的阿扎那韦硫酸氢盐晶型。

阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1和阿扎那韦硫酸氢盐的晶型A类似，同样属于无水、非溶剂化的晶型，有着潜在的临床价值和市场前景。WO2010079497公开了阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1及其制备方法：将阿扎那韦硫酸氢盐溶于甲醇中，然后向上述溶液中滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，室温下搅拌30min，过滤得到所需产品。通过这种方法得到的产品，收率较低，同时，甲醇含量也远超药典要求。因此，无法进行工业化生产。

因此，本领域迫切需要开发出一条简便、高效、适合工业化生产的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法存在收率低、甲醇含量高等缺陷，而提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法。该方法重复性好、操作简便、收率高、所得晶型的甲醇含量符合药用要求且色谱纯度高，更适于做药剂，适合工业化生产。

本发明提供了一种阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1的制备方法，其包括如下步骤：将阿扎那韦硫酸氢盐与溶剂混合，搅拌即可；所述的溶剂为甲醇、丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。

其中，所述的阿扎那韦硫酸氢盐可为本领域常规的阿扎那韦硫酸氢盐，优选除阿扎那韦硫酸氢盐晶型H1以外的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型和/或无定型晶型，更优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型A、阿扎那韦硫酸氢盐晶型II、阿扎那韦硫酸氢盐晶型C、阿扎那韦硫酸氢盐晶型E3、阿扎那韦硫酸氢盐晶型B、阿扎那韦硫酸氢盐晶型P和阿扎那韦硫酸氢盐无定型晶型中的一种或多种，最优选阿扎那韦硫酸氢盐晶型A。

所述的混合溶剂中，甲醇、丁酮和乙酸乙酯的质量比优选为1：1：5～1：1：15，更优选为1：1：8。

所述的阿扎那韦硫酸氢盐的晶型可以根据本领域已知的方法来制备，优选按照专利WO2011027324、CN101565398、CN1283188制备。

所述的混合的温度优选为10℃～30℃。

所述的混合溶剂的用量可为本领域的常规用量，只要不影响阿扎那韦硫酸氢盐的溶解即可。优选其与阿扎那韦硫酸氢盐的的质量比为5：1～8：1，更优选为8：1。

所述的搅拌的温度可为本领域的常规温度，优选为10～30℃，更优选为20～25℃。

所述的搅拌的时间可为本领域的常规搅拌时间，优选为11～13h，例如12h。