[发明专利]具有近红外光热效应和多模态成像功能的超小蛋白复合纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种包载硫化铋/氧化钆的具有近红外光热效应和多模态成像功能的超小蛋白复合纳米粒及其制备方法和应用。通过处方筛选及工艺优化，一步制备获得具有近红外光热效应和多模态成像功能的硫化铋/氧化钆白蛋白超小复合纳米粒。该复合纳米粒有良好的物理化学稳定性、光稳定性、生物相容性和肿瘤靶向性，能显著增强肿瘤部位的近红外荧光、光声、磁共振、CT和热信号，实现多模态互补肿瘤诊断，并且可在近红外光激发下消除肿瘤，尤其是纳米粒粒径小于5.5 nm可通过肾清除，而毒副作用小，可同时诊断和治疗肿瘤，具有实现精准的肿瘤诊疗一体化的极大潜力。

技术领域

本发明涉及一种同时包载硫化铋/氧化钆两种成分具有近红外光热效应和多模态成像功能的超小蛋白复合纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着全球环境恶化和生活压力增加，许多癌症的发病率呈现持续上升的趋势，早发现、早治疗已是各方共识。因此，癌症诊断和治疗手段的突破和创新，对实体瘤类型的肿瘤而言，着重在于开发高效安全、精准的肿瘤诊断和治疗方法。众多研究表明，当肿瘤细胞周围温度高于43 ℃时会导致细胞凋亡，故近年来光热治疗受到越来越多的关注。光热治疗的原理是将肿瘤细胞中的纳米材料吸收的近红外光（波长700~1100 nm）转化为热量，用于热成像或荧光成像诊断肿瘤，进而利用升温效应致肿瘤热消融用于肿瘤治疗。与手术切除，放射治疗和化疗等癌症治疗的其他手段相比，光热治疗的优点在于无创性、靶向性、高效性及非侵入性。与紫外线或可见光不同，近红外光可通过相对低强度的光照射，一定程度地穿透到组织中而不引起组织异常损伤。针对各种癌症类型优化近红外光的穿透深度，可实现高效的肿瘤治疗。研究表明，光热治疗的治疗功效关键取决于光热材料，特别是纳米材料将光转化为热的效率高，目前各种光热纳米治疗材料（包括贵金属纳米材料，碳纳米材料，过渡金属硫化物/氧化物纳米材料和有机纳米材料）已被广泛研究，有大量文献报道涌现。并且，由于纳米粒的生物分布、清除和药代动力学主要取决于其组成、粒径和表面性质，现有很多药物由于制备的缺陷导致无法实际（临床或者体内）应用，大都停留在实验（体外）阶段。

目前报道的不同纳米生物平台，除无机平台外，有机平台中就包括倍受关注的生物相容性好的蛋白质纳米载体。蛋白反应器中无机纳米晶体的可控生长是实现靶向肿瘤成像和治疗的关键。月初，以白蛋白作为纳米反应器和硫源，制备出尺寸不同的CuS纳米粒，其近红外吸收及光热效应存在差异，只有一定尺寸的产品可实现近红外荧光成像、光声和SPECT/ CT三模态成像指导的光热治疗。

MRI具有无电离辐射、非侵入性、很好的软组织对比度和分辨率等优点，是目前临床上重要的疾病诊断试剂，但与荧光成像相比，MRI成本高、灵敏度低。因此具有高分辨率、无深度限制和三维重建等优点的X射线计算机断层扫描成像（CT）成为临床诊断的主要支柱手段。但是，临床使用的CT造影剂（螯合物碘普罗胺）的循环半衰期短和非特异性分布等药代动力学限制，可能导致肿瘤靶向成像和血管造影失败。并且CT成像还存在一些内在限制，特别是软组织对比差、有辐射等缺点，是CT在临床诊断上的短板。

由于现有报道的蛋白质纳米反应器大多仅由单一反应获得的单一成分产物，致使诊断或治疗性能不够完善，从而需要进一步修饰，才能获得更多成像和治疗功能，目前尚未见针对蛋白纳米反应器，同时启动并控制两个或多个反应的报道。可见通过简单的合成方法，构建具有互补性的多功能纳米复合体系，是必要并富于挑战性的，另外，应该特别指出的是，利用无机纳米粒体内清除的规律，研究制备可通过肾排出的超小纳米粒（粒径≤5.5nm），所构建的更加安全的肿瘤多模态成像和治疗平台，更将会大大提升进一步开发为临床实际应用产品的潜力。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种同时包载硫化铋/氧化钆双成分的超小蛋白纳米粒及其制备方法，它具有良好生物相容性和肿瘤靶向性，同时具有近红外荧光、光声、磁共振和CT多模态成像功能，并能在近红外光激发下产生高效光热效应抑制肿瘤，实现了肿瘤的高效安全、精准诊疗的多功能白蛋白复合纳米粒的制备和应用。

本发明采用如下技术方案：