[发明专利]可用于靶向、检测、成像和治疗的组合物以及其生产和使用方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2011年9月26日 ；申请号：201180055777.2(PCT/US2011/053249)；发明名称：同上。

相关申请的交叉引用

按照35 U.S.C. 119（e），本申请要求2010年9月28日提交的US序列号61/387,137的权益。上述申请的全部内容明确地通过引用并入本文。

关于由联邦政府赞助的研究或开发的声明

不适用。

发明构思背景

1. 发明构思领域

此公开并要求权益的发明构思一般涉及可用于靶向检测和/或治疗的组合物，以及其生产和使用方法。

2. 背景技术描述

靶向的微气泡（microbubble）是重要的且新出现的超声分子成像和治疗工具。许多疾病状态诸如（但不限于）癌、炎症和血栓形成具有独特的血管腔表面上的蛋白的表达。

Lanza等人（1996）描述了生物素化的生物标志物、抗生物素蛋白和全氟化碳乳液的序贯递送。在US专利7,186,399中，Lanza等人描述了活体内或活体外基于配体进行的脂质包封粒子与表面上分子表位结合方法。这是通过用生物素活化试剂活化的位点特异性配体、抗生物素蛋白活化试剂和用生物素活化试剂活化的脂质包封粒子的序贯递送来完成的。

文献中还描述了靶向的造影剂的更高阶聚集体的同时递送。这些更高阶聚集体采用不同组合形式的微气泡、脂质体、纳米粒、泡泡脂质体、脂质体微泡、纳米结构材料、超分子聚集体、量子点、纳米管和胶束。这些粒子中有许多是多模态的并具有治疗特性。例如参见，Lentacker等人（2010）；Suzuki等人（2007和2008）；Myhr等人（2006）；Tinkov等人（2009）；Kheirolomoom等人（2007）；Huang（2008）；Kim等人（2009）；Cai等人（2008）；Accardo等人（2009）；Ghaleb等人（2008）；Husseini等人（2008）；Schroeder等人（2009）；McCarthy等人（2008）；US专利7,078,015。上面引用的每一专利和公开文件的全部内容据此明确地通过引用并入本文。

令人遗憾的是，靶位点处所保留的微气泡的典型粘着率低（数量级为10个微气泡/微升组织（Dayton，2009）），即使在加了听辐射力的情况下。特别是，Dayton（2009）列出了靶向的造影剂技术的以下限制：（1）粘着于靶位点的造影剂数量少；（2）缺乏对少量造影剂的灵敏度；和（3）来自循环性未靶向的造影剂的高背景。这些限制在下文中进行更详细的讨论。

尽管靶向的超声造影剂表现出良好的疾病特异性，但是疾病状态的诊断受限于成像技术可达到的灵敏度。当造影剂靶向特异性位点时，它们限于腔内皮表面上可用的结合位点数目，因此一个结合位点仅容许单个微气泡的结合。此外，微气泡与内皮表面上位点的相互作用受限于穿经腔的血流所产生的剪切力；因此，微气泡不能与它不“触及”（即，与之接触）的表面结合。因此，现有技术方法导致约10个微气泡/微升的典型结合水平。

现有技术的进一步技术限制在于成像设备：对于超声，可见到深度和频率依赖性衰减，并且在高功率（high power）成像下，高峰值负压导致微气泡爆裂。此外，采用其它成像模式诸如但不限于MRI和PET时，可见到类似的深度限制。

因此，在本领域中需要可用于靶向成像和/或治疗的新的和改良的试剂。此公开并要求权益的发明构思涉及这样的组合物以及其生产和使用方法。

附图说明

图1描绘此公开并要求权益的发明构思的通用多模态靶向和治疗系统。

图2阐释此公开并要求权益的发明构思的可序贯递送的可组合制剂。

图3以图形描绘扩增（amplification）改善造影剂成像穿透度。

图4以图形描绘随频率的1 mm³组织中功率耗散（power dissipation）的变化。

图5以图形描绘随频率的加热时间的变化。

图6A以图形描绘单个靶向脂质体的单阶段扩增。靶向脂质体（I阶段试剂）以黑色显示。

图6B以图形描绘单个靶向脂质体的第二阶段扩增。单个靶向脂质体以黑色显示，九个粘着性扩增脂质体（II阶段试剂）以灰色显示。形成最终粘着性簇的二十八个成像脂质体（III阶段试剂）以空心圆显示。