[发明专利]用于治疗成瘾、精神障碍和神经变性疾病的组合物和方法

说明书

本申请为国际申请PCT/US2011/040647于2012年12月17日进入中国国家阶段、申请号为201180029913.0、发明名称为“用于治疗成瘾、精神障碍和神经变性疾病的组合物和方法”的分案申请。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2010年6月16日提交的美国临时申请号61/355,482的提交日期利益。在允许引入参考材料的任何管辖范围内，在此将美国临时申请号61/355,482的全部内容引为参考。

政府权利陈述

本发明是在国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)授予的美国公共卫生服务部(United States Public Health Service)资助号DA06013下利用政府支持做出的。政府在本发明中具有一定权利。

技术领域

本发明涉及用于治疗成瘾、可能与或可能不与成瘾相关的其他障碍包括精神科病症(例如焦虑症和创伤后应激障碍)和神经变性疾病的组合物和方法。更具体来说，本发明包括含有一种或多种活性药剂的药物组合物，其在成瘾的情形中对行为有正面影响并且降低复发风险。在某些实施方案中，药物组合物被配制成使得它们在给药于患者后不显著抑制血浆皮质醇水平，并且活性药剂可以被特异性构造以跨越血脑屏障。

背景技术

我们以前进行的研究表明，某些类型的治疗剂可以组合使用，以治疗对物质例如药物或活动例如赌博的成瘾。根据那些以前的研究，我们描述了为患者提供益处(例如降低复发可能性)的组合药物疗法，并且我们假设那些药物疗法将减弱HPA轴内的活动(例如通过减弱HPA轴内活动的暗示诱发的增加)(参见美国申请公开号2009/0203669)。在以前描述的组合物中，有些组合物包含至少一种靶向下丘脑-垂体-肾上腺(HP A)轴的活性成分(“第一”活性药剂)和至少一种靶向前额皮质的活性成分(“第二”活性药剂)。例如，组合物可以包括降低CRH、ACTH和/或皮质醇的表达或活性的第一活性药剂，以及降低前额皮质中的活动的第二活性药剂(例如通过抑制神经递质GABA减弱暗示诱发的活动)。尽管我们正在进行的工作支持我们以前描述的疗法，但我们现在进行的研究表明，使用不显著降低血浆皮质醇水平的药物组合物可以获得积极结果。我们进一步设想了包含甲吡醇(metyrapol)的药物组合物，所述甲吡醇可以单独或其其他活性药剂组合使用；我们进一步设想了在产生皮质醇的肾上腺之外的组织中(例如脑中)选择性抑制有害活性的药物活性剂；并且我们确定了其他病症(例如神经变性疾病)不仅可以使用本文描述的组合物治疗，而且可以使用以前在美国申请出版号2009/0203669中描述的药物组合物治疗。因此，本发明的特点尤其在与包含甲吡醇作为唯一药物活性剂的可药用组合物；包含甲吡醇和至少一种其他药物活性剂的组合物；其中靶向HPA轴的药剂本身是新的或改性的(例如被设计用于跨过血脑屏障的双特异性抗体或通过例如结合到跨过血脑屏障的物质而重新设计的已知化合物)的组合物；以及其中靶向HPA轴的药剂被新配制成不显著抑制肾上腺中皮质醇生产的组合物。例如，可以将所述组合物配制成包含太低而不降低血浆皮质醇水平的剂量或配制成优先影响皮肤。例如，人们可以将靶向HPA轴的药剂配制在用于向皮肤施用的局部剂型中(例如凝胶、霜剂、软膏或油膏或适合于通过透皮途径释放的剂型中)。除了皮肤和脑，本发明的组合物可以被配制成靶向肠或胸腺。我们使用术语“结合的”来广泛指称任何物理附着；例如通过共价键或离子键联合在一起的两种药剂是结合的。

发明内容

因此，本发明的特点在于包含甲吡醇的药物组合物，所述甲吡醇作为唯一活性药剂或作为活性药剂组合中的一种(例如两种或三种活性药剂中的一种)。尽管剂型将在下面进一步讨论，但我们在这里指出，这样的组合物可以被配制用于经口、局部、静脉内或皮下给药于患者，并且一种或多种活性药剂可以结合到基于肽的药剂(例如抗体)，以便于其跨过血脑屏障运输。在药物组合物包含甲吡醇和第二药物活性剂的情况下，第二药剂可以是增加GABA(γ-氨基丁酸)的表达或活性的药剂，是GABA模拟物，或者抑制GABA在患者中的代谢。在任何配置中，甲吡醇可以以不足以降低患者中血浆皮质醇水平的量存在于单位剂型中。(在下面进一步讨论的其他实施方案中，第一药剂例如甲吡醇可以以足以降低患者中血浆皮质醇水平的量存在于单位剂型中。)