[发明专利]一类pH响应的两亲性棒状阿霉素聚合物前药的制备方法

说明书

本发明涉及化学的合成领域以及生物的表征领域，更具体地设计到摘要附图的pH响应的两亲性棒状聚合前药的制备方法和用途。两亲性棒状聚合材料的制备方法包括以下步骤：（1）基于葡聚糖合成棒状ATRP引发剂；（2）基于ATRP反应引入pH响应的疏水嵌段；（3）基于ATRP反应引入亲水嵌段以此得到两亲性聚合材料；（4）利用水合肼取代MGMA末端的酯基而得到pH响应前躯体；（5）利用阿霉素上的羰基和聚合材料的氨基形成腙键而获得pH响应的聚合前药。所得两亲性棒状聚合前药利用癌细胞内弱酸性通过pH刺激响应选择性地释放出药物。本聚合前药具有较高胶束稳定性、高载药量、刺激响应控制的药物释放等优点。

技术领域

本发明涉及化学药物及生物应用领域，具体涉及一种pH刺激响应的两亲性棒状聚合前药及其制备及其用途。

背景技术

阿霉素（Doxorubicin, DOX）是常见的抗癌药物之一，其CAS号：23214-92-8，化学结构式：C₂₇H₂₉NO₁₁，相对分子量：543.52，它可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，阿霉素属周期非特异性药物，对多种肿瘤均有作用，因此，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有一定的治疗作用，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。其作用机理主要是该药物嵌入DNA而抑制核酸的合成。

抗癌药物分子包括阿霉素最常见的问题是水溶性较差、分子尺寸较小以及非选择性，在药物递送过程中，存在血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。为了早日实现临床治疗的应用，研究人员目前主要集中在将纳米技术与抗癌药物相结合的递送系统以便增强其水溶性，保护其生物药物活性，以及增大药物上载量，这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。

利用纳米技术与药物相结合的传输药物的递送系统中，刺激响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、药物生物利用度高等优势，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用以及治疗效率低等劣势，近些年来一直都是国内外研究的热点。

例如，CN105943496A 公开了一种具有邻基效应的pH响应半乳糖化壳聚糖-聚乙二醇聚合物键合阿霉素前药，它是通过具有pH响应的壳聚糖-聚乙二醇嫁接物通过化合键上修饰上阿霉素而获得的聚合前药，所制得的胶束具有良好的pH响应性及肝靶向性，可进一步研制开发为治疗肝癌的新型靶向制剂。此外，CN105251013A 公开了一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药，该聚合前药具有以聚丙交酯为主链，侧链上键接大量低聚聚乙二醇支链和抗肿瘤药物分子的特殊的梳型结构。此水溶性抗肿瘤聚合物前药载药量适中且可控，易降解，且具有氧化还原响应性。

因此，设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能的聚合前药递送系统具有很强的必要性。

发明内容

针对当前药物递送系统的胶束的不稳定性，较低的药物上载量，也难以保证药物的选择性可控释放等缺陷，本发明旨在提供一类pH刺激响应的超高载药量的两亲性棒状聚合前药的制备方法，此方法合成的两亲性棒状聚合前药具有较高药物释放量及细胞毒性，从而实现药物的有效递送及高效释放。

本发明的技术方案具体如下：

一类pH响应的两亲性棒状阿霉素聚合物前药，制备方法包括以下步骤：