[发明专利]一种2-取代-2H-吲唑类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑取代‑2H‑吲唑类化合物的制备方法,在亚铜催化剂作用下，取代的1H‑吲唑和芳基碘鎓盐在低分子量极性有机溶剂中进行偶联反应，得到相应的2‑取代‑2H‑吲唑类化合物，1H‑吲唑和芳基碘鎓盐的摩尔比为1：1.2。本发明从易得的1H‑吲唑类化合物出发，采用廉价的亚铜为催化剂，反应条件温和，生成的目标化合物产率高，对多种官能团有很好的兼容性等特点。可以广泛的应用于合成带各种取代基的2‑取代‑2H‑吲唑类化合物，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体来说是一种2-取代-2H吲唑类化合物的制备方法。

背景技术

吲唑类化合物作为吲哚类化合物的生物电子等排体，具有广泛的生理药理活性。吲唑根据取代的方式不同，存在1H吲唑和2H吲唑两种异构体。近年来， 2H吲唑类化合物特别是在抗癌抗肿瘤等方面表现出了非常优异的活性。例如：盐酸帕唑帕尼(Pazopanibhydrochloride，化合物1)可用于治疗晚期肾细胞癌患者；尼拉帕尼(Niraparib，化合物2)可以用于卵巢癌的治疗；Ind-Cl(化合物4) 是一种对雌激素受体β具有高度选择性的配体。以下是一些具有典型2H-吲唑类化合物结构的活性化合物和药物。

相比较而言，对于1H吲唑类化合物的制备研究更为深入，而2H吲唑类化合物的制备却鲜有报道。目前比较通用的制备2H吲唑类化合物的方法，是以邻硝基苯甲醛为底物，与相应的胺在高温下缩合得到亚胺中间体，再于三苯基磷等还原剂的作用下发生分子内的还原环化反应得到2H吲唑类化合物。但是存在反应温度较高，对多种官能团不兼容等不足(Cadogan,J.I.G.；Mackie,R.K.Org. Synth.1968,48,113.)。近年来发展的一些方法也能合成相应的2H吲唑类化合物，例如：Davis-Beirut反应(Kurth,M.J.；Olmstead,M.M.；Haddadin,M.J.J.Org. Chem.2005,70,1060.)；铑催化的C-H加成环合反应(Jeong,T.；Han,S.H.；Kim,I.S. et.all.Org.Lett.2016,18,232.)；[3+2]极性环加成反应(Fang,Y.；Wu,C.；Larock,R. C.；Shi,F.J.Org.Chem.2011,76,8840.)；钯(Yong,W.；Park,S.；Yun,H.；Lee,P.H. Adv.Synth.Catal.2016,358,1958.)或铜(Kumar,M.R.；Park,A.；Park,N.；Lee,S.W. Org.Lett.2011,13,3542.)催化的多米诺反应等，但是或多或少存在催化剂昂贵，反应条件苛刻等问题。

利用更加易得的1H吲唑为底物，发生吲唑N-2位选择性的偶联反应是合成 2-取代-2H吲唑最为直接的方法。但是由于吲唑N1位和N2位的都具有一定的亲核性，导致反应一般会优先得到以N1位偶联的产物为主要的异构体。2004年， Buchwald课题组在研究铜催化下1H吲唑与芳基碘/溴代物的偶联反应中发现，反应对于吲唑N1位的选择性高达58％-95％(Anilla,J.C.；Baskin,J.M.；Barder,T. E.；Buchwald,S.L.J.Org.Chem.2004,69,5578.)。2014年Taillefer小组利用芳基重氮化合物作为亲电试剂，在铜催化下与1H吲唑偶联的反应中也是得到以N1 位偶联的产物为主要的异构体(Toummini,D.；Tlili,A.；Ouazzani,F.；Taillefer,M. Chem.Eur.2014,20,14619.)。

鉴于2H吲唑类化合物广泛的生物活性和药用价值，发展新的制备方法用于 2H吲唑类化合物的制备是非常必要的。综上所述，本领域尚缺乏一种利用直接的选择性1H吲唑N2位的偶联反应合成2-取代-2H吲唑的催化体系。

发明内容