[发明专利]灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学和药物领域，特别涉及灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。

背景技术

灯盏花乙素(又名野黄芩苷)(scutellarin)是从灯盏花等中草药中分离提取的黄酮类物质(《中华人民共和国药典》2010版)，分子式C₂₁H₁₈O₁₂，其化学结构如下所示。灯盏花乙素为黄色针状结晶，溶于二甲基亚砜和乙醇，难溶于水。临床主要用于治疗缺血性心脑血管疾病，如心绞痛、心肌梗死、中风、脑血栓以及脑血管病后瘫痪的治疗等，并具有明显疗效。另外，有研究显示，灯盏花乙素具有明显的抗氧化作用，能有效清除氧自由基的产生，从而发挥对心脑血管的保护作用。

NLRP3是固有免疫细胞(包括巨噬细胞)内的危险信号感受器之一，能被多种病原体相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)所激活，形成多亚基的炎症小体，同时诱发细胞发生炎症性死亡——细胞焦亡(pyroptosis)从而触发强烈的炎症反应，是机体固有免疫防御系统的重要组成部分。

虽然NLRP3炎症小体是固有免疫的重要组成部分，但其异常活化和功能失调与多种获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病的病理过程密切相关。多种代谢疾病和免疫紊乱，如肥胖(obesity)、2型糖尿病(type 2diabetes，T2D)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、痛风(gout)等，都与内源性DAMP诱发的NLRP3异常活化有关。在肥胖小鼠和人类脂肪和肝组织中，NLRP3炎症小体组分的表达和caspase-1活性的升高与肥胖个体T2D的症状直接相关；胰岛淀粉样多肽(IAPP)可能与T2D中的NLRP3异常活化相关。胆固醇晶体能造成巨噬细胞溶酶体的破坏而激活NLRP3炎症小体和白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子的分泌，是引起动脉粥样硬化的重要原因。内源性尿酸钠晶体(MSU)也能引起巨噬细胞中NLRP3活化，导致白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症性细胞因子释放和炎症反应，这与痛风(gout)的发生有很强的关联。遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征(CAPS)与NLRP3的功能获得性突变有关，这类突变使NLRP3组成性活化，引起caspase-1持续活化及IL-1β和IL-18的过量分泌。此外，神经性退行性疾病的发生和进展以及脑损伤也与NLRP3有关：如多发性硬化症(multiple sclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)等，可能与内源性DAMP(如错误折叠蛋白)诱导NLRP3活化而产生IL-1β等炎症性细胞因子相关；最近的研究显示，缺血性脑损伤也与NLRP3的活化有关联。值得注意的是，脓毒症(sepsis)的发生和发展也与炎症小体(包括NLRP3)的异常活化和过度的细胞焦亡相关。细菌感染不仅在体内产生大量PAMP，而且细菌本身能释放ATP，也能诱导单核/巨噬细胞释放ATP，从而激活NLRP3等炎症小体活化，引起急性期强烈炎症反应，导致固有免疫细胞(包括巨噬细胞)的过度焦亡，而抑制性免疫细胞明显增加，最终抑制机体免疫功能，使患者在脓毒症后期进入免疫抑制状态；同时，器官中实质细胞的焦亡也可能是引起器官功能障碍的重要原因。因此，抑制NLRP3炎症小体的活化与细胞焦亡的发生，将有利于缓解上述炎症性疾病以及提供新的治疗途径。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用，该灯盏花乙素作为NLRP3炎症小体的抑制剂，能有效抑制NLRP3炎症小体的活化和细胞焦亡，可用于制备治疗NLRP3相关疾病的药物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：灯盏花乙素在制备治疗NLRP3相关疾病药物中的应用。

所述的NLRP3相关疾病包括获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病，遗传性Cryopyrin相关周期性发热综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes)，感染性炎症性疾病和神经退行性疾病。

所述的获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫病为代谢疾病和免疫紊乱，包括肥胖(obesity)、2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和痛风(gout)。