[发明专利]7-O-取代金合欢素化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药品技术领域，提供了7‑O‑取代金合欢素化合物，结构如式Ⅰ所示，R为糖类取代基,本发明的还涉及的上述金合欢素糖苷在制备抗房颤药物的应用，初步的药理活性筛选实验表明这类结构的化合物有着良好的药代性质，相比阳性对照金合欢素，显著提高了其生物利用度。

技术领域

本发明属化学领域，涉及是涉及7-O-取代金合欢素化合物、其制备方法和用途。

背景技术

心房颤动简称为房颤，是最常见的持续性的心律失常。随着年龄增长房颤的发生率不断增加，75岁以上人群可达10％。房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，有时候可达100～160次/分，不仅比正常人心跳快得多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能。房颤患病率的增长还会与冠心病、高血压病和心力衰竭等疾病的增长密切相关，未来50年房颤将成为最流行的心血管疾病之一

香港大学李荣贵课题组2008年在circulation上报道，金合欢素是具有选择性抗房颤活性的化合物；与现有抗房颤药物有较高的诱发房颤风险等副作用不同，金合欢素表现出良好的心房选择性和低毒性的特点，金合欢素对房颤相关的关键离子通道Ikur，IKAch，IKr，IKs都具有良好的抑制活性，而且在有效浓度下不影响钠、钙等离子通道及心室中的相关离子通道。金合欢素水溶性很差，口服给药生物利用度低，将金合欢素7位糖苷化后的化合物，能够提高生物利用度，并且这一类化合物在体内酶的作用下，将水解出金合欢素，从而发挥抗房颤的作用。

因此以金合欢素作为先导化合物，对其进行结构上的修饰获取生物利用度高的金合欢素类化合物有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类不同的糖基所修饰的金合欢素化合物，其化学结构式Ⅰ所示的7-O-取代金合欢素化合物，R为糖类取代基。

其中，所述的R的糖类取代基为单糖、二糖或三糖取代基。

其中，所述的单糖取代基为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖取代基为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖取代基为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖。

本发明还涉及7-O-取代金合欢素化合物的制备方法，由式Ⅱ化合物在溶剂中，在催化剂作用下脱掉保护基，其中R₁是带保护基的糖类取代基，

其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF中的一种或者几种溶剂。

其中，所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，所述的式Ⅱ化合物中的R1是带有保护基的单糖、二糖或三糖取代基。

其中，所述的单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖，。

其中，所述的保护基为酰基，优选地，所述的保护基为苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基。

其中，如上所述的式II化合物由金合欢素与糖基溴苷给体式Ⅲ通过糖苷化反应而来，其中R1是含有保护基的单糖、二糖或三糖取代基，

R1是含有保护基的单糖、二糖或三糖取代基，单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，二糖为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，三糖有为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖，保护基为酰基，优选苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基。

本发明的还涉及的上述金合欢素糖苷在制备抗房颤药物的应用，初步的药理活性筛选实验表明这类结构的化合物有着良好的药代性质，相比阳性对照金合欢素，显著提高了其生物利用度。

实施方案