[发明专利]4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途

说明书

4‑羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途，结构如式I所示：其中，R¹为‑O‑、‑S‑，R²为‑H，R³为‑C₂H₅，或者R²R³两者连接为环结构。该类药物在乏氧条件下能够释放出Endoxifen或其环状衍生物，可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于制药领域，提供4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途。

背景技术

他莫昔芬(tamoxifen)是激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的一线药物，但是他莫昔芬在临床应用中个体间存在一定程度的疗效差异，并且还存在子宫内膜增厚等各种副作用。他莫昔芬进入体内后经过CYP3A酶代谢为4-羟基他莫昔酚(4-OH-tamoxifen)，Endoxifen，4-OH-tamoxifen、Endoxifen对雌激素受体的亲和力是他莫西芬的100倍，对雌激素依赖性细胞增殖的抑制作用则大约是它的30～100倍(Breast Cancer ResTreat，2004，85:151-159)。口服他莫昔芬后，Endoxifen的浓度是4-OH-tamoxifen的70倍，推测Endoxifen可能是他莫昔芬的真正的活性代谢物。Endoxifen作为抗乳腺癌药物，已经进入临床研究。

双键的存在使他莫昔芬有另一种异构体存在。与Z-结构所具有的受体拮抗作用相反,E-异构体对雌激素受体却有激动作用。E-异构体的存在会影响Z-异构体的拮抗作用,这提示药用他莫昔芬应是纯净的Z-异构体。4-羟基他莫昔芬,提高了与受体的结合,但也会促使他莫昔芬经过醌式发生双键的顺-反异构化。在双键附近引入环状结构，获得的环状衍生物TFR-4-OH-tamoxifen，TFR-endoxifen具有与4-OH-tamoxifen，TFR-endoxifen相似的活性，同时能够避免Z-结构转变为E-异构体(J.Med.Chem.2014,57,4569-4583)。

但是，TFR-4-OH-tamoxifen，TFR-endoxifen仍然无法避免药物对正常组织的影响。随着肿瘤的快速生长，部分肿瘤组织离最近的血管越来越远，氧供应不足，导致肿瘤乏氧(Nature review cancer 2002,2:38-47)。传统的抗肿瘤药物对血管附近的肿瘤有良好的杀伤力，但对乏氧区域的肿瘤作用有限。肿瘤乏氧活化前药能够特异性地在肿瘤乏氧区域释放抗肿瘤活性成分，从而杀伤乏氧区域肿瘤(Chinese Journal of Cancer 2014,33:80-86)。乏氧活化前药具有肿瘤靶向性，从而具有更好的安全性，与传统的抗肿瘤药联合使用时抗肿瘤效果更加出色。其中TH302已经进入临床研究，对胰腺癌等具有良好的治疗作用(Journal of Clinical Oncology 2015，33，1475-1482)。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途。该类药物在乏氧条件下能够释放出Endoxifen或其环状衍生物，可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术方案：4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药，结构如式I所示：

其中，R¹为-O-或-S-，R²为-H，R³为-C₂H₅，或者R² R³两者连接为环结构。

上述4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药，具体结构如下所示：

上述4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。