[发明专利]具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用，所述药物组合物由4‑羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑。该药物组合物对多发性骨髓瘤细胞具有明显的杀伤活性，其联合指数CI1，具有显著的协同效应。4‑羟基水杨酰苯胺是保肝老药，安全性高，且合用时药效提高明显，因此具有很好的药用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植。化疗药物包括：蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如帕比司他)，烷化剂(如美法仑)。帕比司他是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶抑制剂，通过阻断组蛋白脱乙酰酶发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。FDA于2015年2月批准帕比司他联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案包括Velcade和一种免疫调节药物治疗失败的多发性骨髓瘤患者群体。硼替佐米是一种人工合成的硼酸二肽化合物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20S亚基，阻止泛酸蛋白的降解，降低IL-6的水平，抑制IL-6触发的促有分丝裂原激活蛋白激酶生长信号从而阻断细胞内信号系统激活，诱导细胞凋亡，硼替佐米作为首个以蛋白质酶作为治疗目标的癌症药物，可以通过多种不同机制发挥抗骨髓瘤作用。依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。依托泊苷是鬼臼脂半合成的化疗药，1984年美国FDA批准应用，是治疗霍奇金淋巴瘤联合化疗方案常用成分，也是治疗大细胞淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌、睾丸癌和部分胃肠道恶性肿瘤等常用的化疗药物，临床也报道了多种联合依托泊苷治疗难治性多发性骨髓瘤，均显示有较好的疗效。美法仑(又名左旋苯丙酸氮芥)是一种双功能的烷化剂，它有两个双二氯乙烷基族，可形成带正离子的中间产物，通过与脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第七氮的共价结合产生烷化，而使两条脱氧核糖核酸作交叉连接，从而阻止细胞复制。美法仑是一种活性细胞毒性药物，其与其他药物(如VCR、强的松等)合用，有显著疗效，但会产生骨髓抑制，可导致白细胞和血小板减少，高达30％的病人在口服常规剂量美法仑后，出现胃肠道不适，包括恶心和呕吐，使用常规剂量美法仑罕见胃炎发生，而接受高剂量静注美法仑有增加腹泻、呕吐和胃炎发生的可能。上述常规化疗药物长期使用不可避免会产生毒副作用或产生耐药，且价格昂贵。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。将作用机制不同的药物进行合用以减毒增效并减少耐药性发生，是一个有效的解决方案。

4-羟基水杨酰苯胺(RC17)，其结构式如式I所示，

4-羟基水杨酰苯胺目前用于胆囊炎、胆道炎、胆石症及胆道术后综合征等治疗，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。中国专利201610220405.5公开4-羟基水杨酰苯胺在制备防治多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物中的用途，该化合物能有效抑制多发性骨髓瘤及淋巴瘤细胞生长，抑制小鼠多发性骨髓瘤及淋巴瘤肿瘤生长。中国专利201110363959.8公开4-羟基水杨酰苯胺在作为核糖核苷酸还原酶的抑制剂，通过抑制RR酶活性，阻断乙型肝炎病毒复制所需dNTPs的合成，从而达到抑制HBV复制、治疗肝炎尤其是乙型肝炎的目的。然而现有技术中，关于本发明具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，目前还未见报道。

发明内容