[发明专利]喹啉类二聚体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及喹啉类药物技术领域，具体公开一种喹啉类二聚体及其制备方法和应用。所述喹啉类二聚体具有如式(I)所示的通式：其中，n＝10。本发明的喹啉类二聚体，具有生物活性，可以于制备预防非酒精性脂肪肝的药物或者制备治疗酒精性脂肪肝的药物，制备的药物对脂肪肝具有明显的抑制作用。

技术领域

本发明涉及喹啉类药物技术领域，尤其涉及一种喹啉类二聚体及其制备方法和应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一组与遗传、环境以及代谢应激相互作用的临床代谢综合征，病理特点是弥漫性肝细胞脂肪性病变。按其疾病的发展，可表现为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。许多研究同时证实NAFLD可增加心血管疾病发病风险和2型糖尿病发病率；NAFLD持续存在并被认为是导致肝癌的重要因素之一。因此，进行NAFLD的防治具有重要的现实意义。

NAFLD是欧美等西方发达国家最常见的慢性肝病，普通成人平均患病率为20％～30％，其中NASH和肝硬化分别占10％～20％和2％～3％。近年我国随着人们生活水平的提高、膳食结构的改变以及滥用药物等因素影响，NAFLD的发病率呈逐年上升趋势，2016最新报告指出中国在NAFLD全球发病率方面，已经上升至首位，导致预期寿命缩短，严重危害国民健康。而且随着肥胖症儿童的增多，NAFLD的患病年龄也有下降的趋势。

现有的治疗NAFLD主要包括两个方面，一是改变生活方式；一是药物治疗(如抗氧化剂、胰岛素增敏剂、他汀类、减肥手术)。(1)由于脂肪肝早期无明显症状而容易被忽视，单纯性脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可以恢复正常。改变生活方式(运动或者控制饮食)仍然是NAFLD的一线治疗方案，但容易被忽视和难以坚持。对于重度肥胖患者，生活方式干预效果并不理想。待肝脏发生脂肪性肝炎或者肝硬化病变时，针对肝脏脂肪蓄积和代谢应激治疗。(2)抗氧化剂维他命E是非糖尿病有肝炎的一线药物，可以改善单纯性脂肪肝及降低转氨酶水平，但对肝纤维化没有改善。(3)胰岛素增敏剂吡格列酮可明显减轻脂肪性肝炎患者肝脏脂肪变性，改善脂肪性肝炎及肝纤维化评，但长期吡格列酮治疗可能导致脂肪性肝炎患者增加充膀胱癌的发生，在使用该药物时需要考虑长期治疗的安全性问题。(4)代谢应激损伤后引起氧化应激治疗：服用己酮可可碱一年可明显减轻NASH患者肝脏脂肪变性，可是及后的大规模试验中，其有效性尚未确立。(5)对准肠道的药物：索利霉素是临床试验中新一代大环内脂类抗菌素，老鼠模型已证明减少肝脏脂肪变性和炎症，降低血糖水平和下调肝脏的糖异生酶，可是其机制还未精准确定，安全性和有效性还需要通过临床试验才能确立。

存在于自然植物中的含氮生物碱是自然界中一种基本的具有生物活性的物质，它拥有广泛的生物活性，例如抗真菌、细菌，抑制HIV-1病毒增殖等。尚未有报导表明以喹啉结构为基础的喹啉类二聚体有改善脂肪肝的作用。因此对其进行合成，研究是否可以筛选出有助改善脂肪肝的新型二聚体药物的潜力小分子化合物有重要意义。

发明内容

针对现有治疗脂肪肝的药物存在的安全性、有效性等无法确定问题，本发明提供一种喹啉类二聚体及其制备方法。

进一步地，在上述喹啉类二聚体的基础上，本发明还提供由上述喹啉类二聚体的应用。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种喹啉类二聚体，具有如式(I)所示的通式：

其中，n＝10。

相应地，该喹啉类二聚体的制备方法，至少包括以下步骤：

步骤S01、将8-羟基-2-甲基喹啉与双卤代烷溶解于有机溶剂中，获得混合溶液，并向所述混合溶液中加入碳酸钾，搅拌溶解，获得反应液；

步骤S02、将所述反应液加热在90～110℃，并在所述温度下进行回流反应，获得包含所述喹啉类二聚体的产物。