[发明专利]RS504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及RS 504393的新用途，具体涉及RS504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。

背景技术

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。世界范围内，每年膀胱癌新发病例多达300000例，且死亡率呈增加趋势，此外，膀胱癌具有高复发率，易侵袭和迁移等特性。手术治疗是膀胱癌的主要治疗手段，化疗也逐渐成为膀胱癌治疗的方式。目前，膀胱癌化疗效果有限，其原因尚待研究。

吉西他滨是一种重要的肿瘤化疗药物，通过转运至细胞内转化为活性成分发挥抑癌作用。吉西他滨因其良好的疗效和较弱的副作用应用于膀胱癌的化疗中，除此之外，研究提示它也具有免疫调控作用，影响着免疫抑制细胞M-MDSCs的水平。在临床应用中，吉西他滨常联合顺铂二联用药化疗，具有骨髓抑制，恶心呕吐等副作用，常引起用药中断。吉西他滨用药中断引起的生物学改变目前仍不清楚。

MDSCs是一种与肿瘤免疫抑制微环境相关的免疫细胞，研究发现，多种肿瘤中，MDSCs大量蓄积。MDSCs主要有两种亚型，分别为G-MDSCs和M-MDSCs，虽然G-MDSCs数量较多，但是M-MDSCs的免疫抑制作用更强。M-MDSCs的蓄积可能是肿瘤预后不良的原因之一。减少MDSCs的蓄积，将可能消除MDSCs对机体抗肿瘤免疫的抑制，进一步抑制肿瘤的发展，改善肿瘤预后。如专利文献CN103626846A，公开日2014.03.12，公开了一种与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统，所述药物输送系统具体为脂质体，包括与MDSCs特异性结合的配体多肽、载药系统、至少一种活性或显像物质，该药物输送系统具有很好的MDSCs靶向作用，可作为针对肿瘤的靶向药物输送系统。该专利文献即期望通过靶向MDSCs治疗肿瘤。

CCL2是一种细胞因子，在M-MDSCs向肿瘤微环境趋化的过程中发挥着重要的作用。人类CCL2以包含23个氨基酸组成的信号肽分子的前体蛋白形式分泌，在翻译后加工过程中与信号肽解离，完整的CCL2由76个氨基酸残基构成。人类CCL2由包括正常组织细胞、白细胞及一些肿瘤细胞等多种细胞分泌。在正常组织细胞中，CCL2的主要细胞来源是内皮细胞、成纤维细胞及单核细胞。而在部分肿瘤细胞株，例如前列腺癌细胞、乳腺癌细胞中也发现存在CCL2的表达。CCL2可以结合的趋化因子受体包括CCR2、CCR4、CCR10。

RS 504393，化学名称：6-甲基-1′-[2-(5-甲基-2-苯基-4-恶唑基)乙基]螺[4H-3,1-苯并恶嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮，分子式：C₂₅H₂₇N₃O₃，CAS号：300816-15-3，是一种选择性的CCR2拮抗剂。

专利文献CN107041954A，公开日2017.08.15，公开了HOXA1在制备抗肿瘤药物中的用途，特别是在制备抑制髓源性抑制细胞MDSCs的免疫抑制功能的药物中的应用，该发明证实：HOXA1能够调控肿瘤条件下MDSCs的免疫抑制效应，与癌旁组织相比，肺癌患者肿瘤组织来源MDSCs中HOXA1的表达显著下调，该发明进一步实验证明当HOXA1过量表达时，可以有效延缓荷瘤小鼠肿瘤生长并促进Th1/CTL介导的抗肿瘤免疫应答。

但目前未见通过RS 504393治疗肿瘤，尤其是治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的相关报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供RS 504393的新的制药用途。

第一方面，本发明提供了RS 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。

第二方面，本发明提供了含有RS 504393的组合物在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。

作为一个优选例，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。

作为一个优选例，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。

第三方面，本发明提供了RS 504393在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。

第四方面，本发明提供了含有RS 504393的组合物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。

作为一个优选例，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。

作为一个优选例，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。

第五方面，本发明提供了RS 504393在制备延长吉西他滨化疗中断膀胱癌患者的生存期的药物中的应用。