[发明专利]一种达泊西汀制备的中间体及达泊西汀的制备方法

权利要求书

1.一种制备达泊西汀的中间体，其特征在于具有如下结构式

，

其中R为甲基、苯基、对甲基苯基、3-硝基苯基或4-硝基苯基。

2.一种达泊西汀的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

a）将式VI所示化合物的羟基与合适的磺酰化试剂进行磺酰化反应得到式V化合物；

b）式V所示化合物与1-奈酚在碱性条件下发生取代反应形成式IV所示的化合物；

c）式IV化合物在酸体系中脱去Boc保护基团，并用碱中和过量的酸得到III化合物；

d）式III所示化合物与甲醛水溶液在还原剂作用下转化为式II的化合物达泊西汀。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在d步骤之后，还有e）步骤，式II化合物与氯化氢有机溶液反应形成式I所示化合物盐酸达泊西汀。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中磺酰化试剂优选甲基磺酰氯、苯基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯以及甲基磺酸酐、对甲基苯磺酸酐，更优选甲基磺酰氯和3-硝基苯磺酰氯。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中磺酰化反应所用的碱优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯，更优选三乙胺和二异丙基乙胺。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b中取代反应使用的碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾，更优选碳酸钾和磷酸钾。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b中取代反应使用的溶剂优选丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮的一种或几种组合，更优选丙酮和乙腈。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤c中所述III化合物为游离态，所使用的脱保护基酸优选于三氟乙酸、适当浓度氯化氢的合适的有机溶液、适当浓度盐酸水溶液，更优选三氟乙酸和盐酸丙酮溶液。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤d中所述还原剂优选三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，更优选三乙酰基硼氢化钠。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤d中所述还原反应溶剂优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等的一种或几种组合，优选二氯甲烷和甲醇溶液。

11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤e中所述的成盐反应溶剂优选于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种组合，优选乙酸异丙酯。