[发明专利]一种替吉奥组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及了一种替吉奥组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物，含有如下重量份的组分：替加氟5至50份，吉美嘧啶1至20份，奥替拉西钾5至50份，填充剂10‑300份，润滑剂0.1‑10份，其特征在于所述组合物不含崩解剂或不含粘合剂，优选不含崩解剂和粘合剂。本发明涉及的替吉奥组合物不含崩解剂和粘合剂，可以采用粉末混合直接填充工艺制备而成。采用该工艺制备的替吉奥组合物具有溶出迅速，稳定性良好的特点，并且制备方法操作简单、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物，该组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

背景技术

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟(FT)和以下两类调节剂：吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；明显减少药毒性；给药方便。目前替吉奥主要用于晚期胃癌的治疗。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出。同时由于替加氟为碱性药物，吉美嘧啶和奥替拉西钾为酸性药物，其药物组合在一定程度上降低了替加氟的稳定性。所以在制备替吉奥胶囊时需要同时考虑溶出度和制剂稳定性问题。

CN 101574326 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，其特征在于胶囊中含有替加氟微丸、吉美嘧啶微丸和奥替拉西钾微丸，虽然解决了制剂稳定性问题但是制剂工艺较为复杂，不适合工业化生产，并且这三种微丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。

CN 103816159 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，将泊洛沙姆加热熔融，将吉美嘧啶溶解在泊洛沙姆熔融液中，然后和替加氟与奥替拉西钾的混合物制粒，填充胶囊。该方法虽然解决了溶出度问题，但是制备工艺复杂，不适合工业化生产。

CN 102302499 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，采用十二烷基硫酸钠水溶液作为润湿剂，湿法制粒。虽然解决了体外溶出度问题，但是十二烷基硫酸钠可能会促进替加氟和吉美嘧啶的体内吸收，从而可能加强药物的毒副作用。

CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

CN101711765A公开了一种替吉奥分散片，吉美嘧啶和奥替拉西钾能够在胃内先于替加氟释放，能够使奥替拉西钾更好的起到保护胃肠道的作用，吉美嘧啶更好的起到协同替加氟的作用，提高了患者的顺应性，但工艺采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN 102614183 A公开了一种替吉奥口服固体制剂，其采用湿法制粒工艺，需要额外加入崩解剂和粘合剂，工艺较为繁琐，同时该种工艺可能导致产品不稳定，溶出不佳。

因此，提供一种处方和制备工艺简单，且制剂稳定性、溶出均良好的替吉奥制剂十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替吉奥组合物，并且该胶囊溶出迅速，制剂稳定性良好，制备工艺简单，更适合工艺化大生产。