[发明专利]一种盐酸伊达比星的制备方法有效
| 申请号： | 201710864446.2 | 申请日： | 2017-09-22 |
| 公开（公告）号： | CN107698634B | 公开（公告）日： | 2020-03-10 |
| 发明（设计）人： | 刘丹;苏进财;代清宇;吴舰;王华萍;柴雨柱;徐丹;朱春霞;田舟山 | 申请（专利权）人： | 南京正大天晴制药有限公司 |
| 主分类号： | C07H15/252 | 分类号： | C07H15/252;C07H1/00 |
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| 地址： | 210038 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 盐酸 制备 方法 | ||
1.一种盐酸伊达比星的制备方法，包括以下步骤：
(a)将盐酸柔红霉素的3’-氨基上保护基制备下式化合物15，
其中，R选自三氟乙酰基、苄氧羰基、芴 甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、三苯甲基、对甲氧基苄基及苄基；
(b)将化合物15在含有金属镍催化剂及有机膦配体的有机溶剂中，使用硅烷还原剂脱除4位甲氧基，生成下式化合物10，
(c)将化合物10的3’位氨基上的保护基脱除，并进一步成盐反应制备盐酸伊达比星；
其中步骤(b)的有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、三甲苯、甲基环己烷、二氧六环或乙二醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂为Ni(COD)2。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体选自三环己基膦、双(二环己基膦)甲烷、1,3-双(二环己基膦)丙烷、1,4-双(二环己基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷或甲基二甲氧基硅烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂的用量为每1mol化合物15使用0.01～0.4mol催化剂。
6.根据权利要求5所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，金属镍催化剂的用量为每1mol化合物15使用0.05～0.15mol催化剂。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体的摩尔量为金属催化剂的0.5～3倍。
8.根据权利要求7所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，有机膦配体的摩尔量为金属催化剂的2～3倍。
9.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂的用量为每1mol化合物15使用1～10mol还原剂。
10.根据权利要求9所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，硅烷还原剂的用量为每1mol化合物15使用1～2mol还原剂。
11.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为60～140℃。
12.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为80～110℃。
13.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星的制备方法，其特征在于，R为三氟乙酰基，金属镍催化剂为Ni(COD)2，有机磷配体为三环己基膦，硅烷还原剂为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
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