[发明专利]CMKLR1基因在诊断或治疗骨生长或骨质异常增加疾病的应用

说明书

本发明涉及CMKLR1基因在诊断或治疗骨代谢相关疾病的应用，具体公开了种CMKLR1基因或CMKLR1蛋白作为药物靶点在筛选和/或制备预防和/或治疗骨代谢疾病药物中的用途，以及CMKLR1的激动剂在制备预防和/或治疗骨代谢疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及CMKLR1基因在诊断或治疗骨生长或骨质异常增加疾病的应用。

背景技术

骨质硬化症是一种以高骨密度为特点的先天性疾病，长期以来,人们认为骨质硬化症是由于破骨细胞数量或功能缺陷,引起骨吸收障碍导致的。但最近人们发现在骨质硬化症患者中成骨细胞的功能是异常增强的,导致患者骨量增多及骨脆性增加。根据其临床表现和致病基因的不同可分为常染色体显性遗传骨质硬化症(ADO)，常染色体隐性遗传骨质硬化症(ARO)和罕见的X染色体连锁隐性遗传骨质硬化症(XLO)。基于治疗的难度和发病机理的不明确，通常情况下均采用联合给药对症治疗的治疗方案，如用强的松治疗贫血，舒经活血片治疗骨损伤，但是治疗效果不佳，且毒副作用大，针对靶向基因的精准治疗手段几乎没有。CMKLR1(chemokine like receptor-1,类趋化因子受体-1)，是脂肪因子Chemerin的受体之一，属于G蛋白偶联受体家族。本发明利用基因敲除技术或者特异性拮抗剂干扰CMKLR1受体的作用，可以发现小鼠的骨密度降低，并且抑制间充质干细胞向成骨细胞的分化和促进骨髓中破骨细胞的生成。针对CMKLR1信号通路在调控骨髓成骨细胞、破骨细胞以及骨量中的新发现，验证新靶点基因CMKLR1在调节小鼠骨量中的新机制，为开发治疗骨质硬化症提供新的靶标。虽然骨质硬化症是一类罕见的遗传性骨病，根据其流行病学资料，ADO的平均发病率约为5/100000，ARO的平均发病率约为1/250000，XLO更为罕见。但是其所致的骨骼畸形以及可能导致的多系统多功能受累，均给患者造成生活质量下降以及潜在的心理问题，较重者甚至可危及生命。骨质硬化症的临床特点主要为该病的临床表现具有广泛的异质性，部分患者表现为致命性的临床特征，如贫血，全血细胞减少，脓毒血症，继发性的肝脾肿大等。然而部分患者亦可无症状或症状较轻微，仅仅通过骨骼的影像学检查才可以发现。

骨骼通过骨重建维持其完整性的活动贯穿一生，骨重建分为骨吸收，逆转，骨形成和静止四期，而骨吸收和骨形成则主要取决于破骨细胞和成骨细胞的作用。破骨细胞来源于单核巨噬细胞，经过一系列的增殖融合形成具有吸收活性的破骨细胞，粘附与骨表面进行骨吸收作用。破骨细胞骨吸收完成后，从骨表面脱落凋亡，骨重建进入逆转期。在破骨细胞脱落的同时，骨髓中的间充质干细胞分化出了成骨细胞，该细胞主要功能是合成类骨质，并且通过表达一些特殊的蛋白如碱性磷酸酶等促进骨的矿化，发挥骨形成作用。一旦破骨细胞和成骨细胞各自平衡被打破，均可引起异常性骨病。例如破骨细胞的骨吸收功能障碍引起骨质硬化症。迄今已经发现的骨质硬化症相关致病基因有a3V-ATPase(经典ARO)，CLCN7(ADO-Ⅱ，IRO，神经性ARO)，OSTM1(神经性ARO)，PLEKHM1(IRO)，CAⅡ(RTA)，RANKL(ARO)，RANK(ARO)，NEMO(XLO)，CTSK(Pycnodysostosis)。Pten敲除小鼠骨量进行性增加，通过对4月龄小鼠的检测发现，无论是雄性还是雌性小鼠骨密度(BMD)都明显增加，X光片和microCT三维重建表明，Pten敲除小鼠发生了骨质硬化症。目前用于骨质硬化症的基因治疗手段欠缺，亟待开发出骨质硬化症的治疗方法。