[发明专利]微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺。以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，苯和乙腈的混合溶液作溶剂，在复合型碱性催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，微波辐射功率为80～300W，辐射时间为30～60min反应完毕后，经后处理得到产品。本发明采用价格低廉的亚磷酸三乙酯代替现有技术中价格昂贵的三苯基膦，降低生产成本。本发明所述的微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，成本低，产能大幅度提高，收率提高，达到97％以上，所得产品纯度较高，达到99％以上，取得令人惊喜技术效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺。

背景技术

头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，经过十多年临床验证，头孢他啶具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，耐受性好、副作用小，不仅适应症广，而且不发生代谢，大部分药物随尿液排出。目前国内生产头孢他啶的厂商有广州白云山药业、深圳三九集团九新药业公司、苏州东瑞制药公司、江苏永和制药化工有限公司、东北制药总厂、哈尔滨制药总厂等众多厂家。

头孢他啶侧链酸活性酯的品质和收率直接影响所合成头孢他啶及新型头孢菌素的质量好坏和成本。头孢他啶侧链酸活性酯的生产厂家逐渐增多，但是许多厂家受到工艺路线长、三废污染严重、原料成本高等限制，利润较低。因此，开发成本低、收率高、操作简单的头孢他啶侧链酸活性酯的合成工艺，对我国医药工业的发展有重要意义。

头孢他啶侧链酸活性酯的几条工艺路线：

哈药集团制药总厂的王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为催化剂，反应温度35℃，与三苯基膦、二硫二苯并噻唑反应3h，收率可达90％，含量为97～98％。此工艺缺点是以二氯甲烷为溶剂，部分产品溶于其中，影响收率，三苯基膦价格昂贵，生产成本较高。

傅德才等采用二氯甲烷基甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，他啶酸与DM、三苯基膦反应，反应温度30℃，反应时间8h，收率可达79.6％。此法的缺点是甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不易于产物的纯化。

王玉环等用头孢他啶侧链酸在碱性条件下与DM缩合生成头孢他啶侧链酸活性硫酯，此工艺以乙腈为溶剂，反应温度5℃，反应时间约5h，收率为86.8％。优点是用价格低廉的亚磷酸三乙酯代替价格昂贵的三苯基膦，且收率有所提高。缺点是采用乙腈为溶剂，产品的色泽较差，产品的纯度较低。

中国专利CN104496937B公开了一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，并没有微波辅助，而是以加热的方式进行，收率较低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，成本低，产能大幅度提高，收率提高，产品纯度较高。

本发明所述的微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在催化剂催化下，加入亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，微波辐射功率为80～300W，辐射时间为30～60min。

发明人经过大量研究，发现微波辐射功率为80～300W，辐射时间为30～60min时，产率较高，纯度较高。当微波辐射功率较小时，反应不彻底，收率低，反应时间较长，当微波辐射功率过大时，由于短时间升温过快，造成反应物局部碳化，收率下降。

反应方程式如下：

优选地，以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，苯和乙腈的混合溶液作溶剂，在复合型碱性催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，反应完毕后，经后处理得到产品。