[发明专利]低氧诱导因子抑制剂的用途

说明书

本发明涉及用低氧诱导因子(HIF抑制剂)治疗血液癌症。本发明还涉及用HIF抑制剂诱导急性髓细胞白血病缓解。本发明还涉及用HIF抑制剂抑制癌症干细胞(CSC)的维持或存活功能。

发明领域

本发明涉及治疗血液癌症(hematologic cancers)。

发明背景

据估计在2009年会报道12,800例急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的新病例，有9000例死亡。尽管通过化疗大多数病例可以实现完全缓解(remission)，但是很少见长期缓解或治愈。因此，现有技术对AML缓解后(AML postremission)的治疗有需要。然而缓解后白血病通常会对化疗更具抗性。这背后的原因包括多药物抗性蛋白Pgp1的表达，以及可能位于药物不能到达的骨髓区域。

AML已被假定为与癌症干细胞(CSC)相关。这一设想得到如下支持：在AML细胞中表型可鉴别的CSC亚群、以及在体外集落形成单位(CFU)模型和异种移植模型二者的AML模型中对CSC进行测试的有效性。

除AML之外许多人类癌症也含有CSC，其被认为是推动和维持肿瘤生长以及对治疗抗性的原因。因此了解CSC的自我更新机制不仅对于了解癌症发展的基础机制是关键的，其也提供了长效癌症治疗的新途径。与正常干细胞很相似，CSC的自我更新涉及两种相关的过程。首先，干细胞必须经过增殖以产生未分化的细胞。正常干细胞和癌症干细胞已知的自我更新途径(包括Wnt和Hedgehog)调节增殖，这至少部分是通过控制Bmi-1的表达，Bmi-1是正常干细胞和癌症干细胞增殖的关键调节物。其次，CSC在肿瘤发生期间必须以未分化状态存活。CSC的存活可能是造成治疗血液癌症(如AML)时的困难的原因。此类癌症尤其对于缓解后治疗更不具妥协性(intransigent)。因此，现有技术中需要另外的靶向于CSC的血液癌症疗法，包括治疗AML的疗法。本发明通过公开了一种用HIF抑制剂治疗血液癌症的方法而满足了这一需要。

发明概述

本文提供了原因治疗血液癌症的方法，其可包括将HIF抑制剂施用于对其有需要的哺乳动物。HIF抑制剂可以是棘霉素、2-甲氧基雌二醇、或格尔德霉素。棘霉素可以以非毒性剂量施用，其可以是1-100mcg/m²。棘霉素可以与Hedgehog途径抑制剂共同施用，所述Hedgehog途径抑制剂可以是环杷明(cyclopamine)。HIF抑制剂还可以与第二种癌症疗法共同施用。

血液癌症可以是淋巴瘤或者白血病，其可以是急性髓细胞白血病。哺乳动物可以携带细胞遗传学改变，其可以是47,XY,+21；46,XY；45,XX,-7；46,XY,t(8；21)(q22；q22)；49,XX,+8,+8,inv(16)(p13.1q22),+21；46,XX,inv(16)(p13q22)/46,XX；46,XY,inv(16)(p13q22)；46,XX,t(2；13)(p23；q12)/46,XX；45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7/46,XY；47,XY,+4,inv(5)(p15q13)/47,sl,-4,+22；46,XX,t(11；19)(q23；p13.1)；46,XX,t(6；11)(q27；q23)/46,XX；或46,XX,t(1；17)(p13；q25),t(9；11)(p22；q23)。哺乳动物可以携带CD38^-CD34⁺表型的白血病细胞。患者可携带癌症干细胞，其可以是多药物抗性的、化疗抗性的或者放疗抗性的。

本文还提供了用于诱导急性髓细胞白血病缓解的方法，其可以包括将棘霉素施用于对其有需要的患者。棘霉素可以以非毒性剂量施用，其可以是1-100mcg/m²。本文还提供了用于抑制癌症干细胞(CSC)的维持或存活功能的方法，其可包括将CSC与HIF抑制剂接触。

附图简述