[发明专利]一种载药的肉桂醛-葡聚糖聚合物自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种肉桂醛与葡聚糖通过缩醛键形成的两亲性的分子，通过自组装形成的纳米粒，极大的改善肉桂醛体内代谢不稳定，生物利用度低的问题，并且形成的纳米粒具有pH的响应性。形成的纳米粒具有包载药物的能力，通过包载抗肿瘤的药物10‑羟基喜树碱，解决10‑羟基喜树碱水溶性差，毒副作用大等问题。通过纳米聚合物连接包载药物，使两种药物联合应用，协同提升肿瘤细胞的ROS水平，来杀伤肿瘤细胞。通过核磁，DLS，TEM等多种手段验证其性质，通过模拟肿瘤环境进行药物释放实验，证明其确有pH靶向的药物释放效果。

技术领域

本发明涉及一种高分子聚合物及其合成和应用，该高分子聚合物用于药物肉桂醛的改造，可以自组装形成纳米粒，且具有pH的响应性。根据纳米粒的包载能力，包载抗肿瘤的药物10-羟基喜树碱，形成一种靶向肿瘤释放的药物，两者发挥协同作用，具有较好的效果，可进一步进行实验，达到临床应用的目的。

背景技术

结直肠癌属于临床常见的恶性肿瘤，在我国消化道肿瘤中排第三位，其发生率仍然呈明显增高的趋势。目前结直肠癌临床治疗主要以手术为主，同时有目的的结合放疗和化疗。化疗是治疗结直肠癌常用的有效方法，其可以降低术后复发，提高临床疗效，降低转移发生率，尽可能挽救患者生命及延长生命时间，都是临床研究的重点问题。

化疗的缺点是良莠不分，在抑制和杀伤细胞生长的同时，对身体的正常组织也有一定的杀伤力，且临床常用的多数抗癌化疗药物都是毒性较大、安全系数较低的药物。天然产物作为抗肿瘤药物的重要来源，具有效果显著、机制独特、毒副作用小等优势。

众所周知，响应性的纳米材料能够选择性的传递药物到特定的组织或器官。利用体内外的刺激，如光，温度，超声，磁力，pH以及氧化应激等，使药物特异性的释放，达到靶向治疗的目的，从而有效的避免了一般化疗药物毒性大，易耐药的缺点。

因此，我们以改善天然产物肉桂醛药效为目的，通过缩醛键连接亲和性极高的天然高分子葡聚糖，构建了具有pH响应性的纳米材料PC，并且以PC作为载体，包载了临床抗肿瘤药物10-羟基喜树碱，形成了具有响应性的载药纳米粒PCH。所以，研究纳米粒PCH的响应性，抗肿瘤活性及其阐明验证其通过提升ROS治疗结直肠癌的机制，不仅仅对于结直肠癌的治疗，而且对于其它肿瘤的治疗都有非常重要的科学意义和临床应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种肉桂醛-葡聚糖聚合物、自组装纳米粒子、载药复合体及其制备和应用，该肉桂醛-葡聚糖聚合物通过pH敏感的缩醛键，不仅改善肉桂醛生物利用度差的问题，提升药物效果，而且形成的聚合物可以进行自组装形成纳米粒，具有药物包载能力，且具有pH靶向肿瘤环境的释放的效果。

本发明的第二个目的是改善抗肿瘤药物10-羟基喜树碱水溶性差，毒副作用大的问题，通过pH响应的纳米粒包载，不经增加其水溶性，而且可以达到靶向给药的效果，减少毒副作用，减少用药量，提升治疗效果。

一种肉桂醛-葡聚糖聚合物，由肉桂醛通过缩醛键与葡聚糖的羟基相连得到，结构如式(I)所示：

本发明通过化学改造，通过缩醛键连接肉桂醛和葡聚糖，形成两性的聚合物，实验结果表明，该两亲性聚合物，具有pH的响应性，在中性条件下稳定，在酸性的pH条件下发生分解，释放出肉桂醛分子，可以应用于靶向治疗领域。

本发明还提供了一种所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将肉桂醛、原甲酸三甲酯和对甲基苯磺酸吡啶盐用甲醇溶解，在60℃条件下，反应3h，然后用饱和NaHCO₃淬灭反应，EA萃取三次，合并有机层，MgSO₄干燥，减压旋干得到肉桂缩醛；